L’insuffisance rénale ne change pas la place de l’angioplastie

Les résultats d’ISCHEMIA ont confirmé que la prise en charge de la maladie coronaire chronique est avant tout pharmacologique et que la place de la revascularisation (stent ou pontage) se trouve en cas d’échec du traitement pharmacologique et non pharmacologique (réadaptation cardiaque notamment) bien conduit. La publication des résultats dans le NEJM en avril 2020 était un peu passée inaperçue au milieu de la frénésie – compréhensible – de publication sur la COVID-19. J’avais parlé de ce qu’on pouvait attendre d’ISCHEMIA quelques jours avant la diffusion des premiers éléments lors du congrès de l’AHA en 2019, mais je n’ai malheureusement pas eu le temps de faire un billet sur la publication finale(un jour peut-être…).

La publication dans le JAMA Cardiology d’une étude post-hoc s’intéressant aux résultats chez les insuffisants rénaux permet de se repencher sur le sujet. Dès le départ le programme ISCHEMIA comportait une étude spécifique dans la population des insuffisants rénaux sévères : ISCHEMIA-CKD a montré que le traitement pharmacologique initial est aussi efficace qu’une revascularisation d’emblée (sur le critère primaire décès et infarctus non fatals) chez 777 patients insuffisants rénaux sévères (DFG selon MDRD inférieur à 30 ml/min/1,73m²) ayant une maladie coronaire stable avec une ischémie myocardique modérée à sévère. Le papier de Bangalore et al rassemble la population d’ISCHEMIA et ISCHEMIA-CKD, soit 5.956 patients, répartis en groupes selon la sévérité de la dysfonction rénale (on pourra discuter la pertinence de dichotomiser une variable continue comme le DFG, mais au moins les groupes ont été définis sur la base de la pratique médicale actuelle).

Les patients ayant les dysfonctions rénales les plus importantes ont moins d’angor, moins d’ischémie sévère, moins de lésions coronaires sur les gros troncs épicardiques (coronarographie normale chez 31% des patients avec une insuffisance rénale de grade 5 contre seulement 5% des patients avec une insuffisance rénale grade 1) et moins d’atteintes tritronculaires ou du tronc commun (22% et 20% respectivement pour les patients en grade 5, 41% et 37% en l’absence d’insuffisance rénale). Ceci peut s’expliquer par le fait que les patients ayant un DFG inférieur à 60 ml/min/1,73m² n’avait pas d’évaluation coronaire pré-inclusion pour ne pas les exposer à une injection produit de contraste, au contraire des patients sans insuffisance rénale qui n’étaient inclus qu’après avoir vérifié la présence d’une maladie coronaire significative – et l’absence d’atteinte significative du tronc commun, critère d’exclusion – en coroscanner. De ce fait, certains patients insuffisants rénaux ont été inclus avec une ischémie sans sténose des gros troncs coronaires, alors qu’ils auraient été exclus avec une fonction rénale normale. C’est l’illustration que la maladie coronaire symptomatique ne participe pas seulement d’atteinte des gros troncs mais qu’il existe nombre de cas où la défaillance de la microcirculation est au premier plan, sans même parler des problèmes de sensibilité et spécificité des tests d’ischémie. Pour mémoire, 36% des patients exclus d’ISCHEMIA (qui incluaient des patients avec un DFG supérieur à 30 ml/min/1,73m²) avant la randomisation l’ont été en raison de l’absence d’anomalie anatomique sur les gros troncs coronaires.

L’insuffisance rénale et sa sévérité sont associées à une aggravation du pronostic : les insuffisants rénaux de grade 3 à 5 représentant plus de 50% des décès alors qu’ils ne pèsent que 25% de la cohorte, et une fonction rénale dégradée est associée à une augmentation du risque d’évènements cardiovasculaires. Mais la sévérité de l’insuffisance rénale est aussi associée à une augmentation du risque d’évènements indésirables (décès, saignements, insuffisance rénale aiguë, mise en dialyse) en cas de traitement invasif.

En comparaison des patients sans insuffisance rénale, les objectifs thérapeutiques étaient moins fréquemment atteints chez les patients insuffisants rénaux, la prise en charge invasive (angioplastie ou pontage) moins fréquente et l’adhérence thérapeutique moins importante. Malgré tout, il n’y a aucune hétérogénéité dans les résultats quelle que soit la fonction rénale : la stratégie invasive précoce ne procure aucun avantage en termes de mortalité ou d’infarctus non fatal après 3 ans de suivi, avec ou sans insuffisance rénale. Il en est de même pour les objectifs secondaires. Après ces résultats « négatifs » d’une analyse post-hoc d’études princeps également « négatives », la pertinence clinique et statistique du reste des analyses est largement discutable. On retrouve plus d’AVC et d’infarctus péri procéduraux dans le groupe invasif, et plus d’infarctus spontanés dans le groupe pharmacologique. Sachant les controverses des derniers mois sur la pertinence clinique et la définition même des infarctus péri procéduraux (je vous renvoie à cet article ou celui-ci), l’absence de caractère prédictif des infarctus spontanés pour la mortalité dans les essais randomisés, et l’élimination rénale de la troponine entrainant une élévation artéfactuelle chez les insuffisants rénaux rendant difficile la définition d’un seuil pour retenir le diagnostic d’infarctus, je pense qu’il faut ne rien tirer de cette partie de l’étude (voir également sur ce sujet de la troponine un peu plus loin dans ce billet).

Les bénéfices sur la qualité de vie de la revascularisation sont tout autant à pondérer puisque ni ISCHEMIA ni ISCHEMIA-CKD n’ont été réalisées en aveugle. Les patients – et les soignants – connaissent donc le bras de traitement dans lequel ils ont été répartis tout en sachant qu’ils ont (probablement ou certainement) une maladie coronaire significative (sinon ils ne seraient pas dans l’étude), ce qui évidement à une influence sur les symptomes. La différence d’efficacité de la revascularisation sur les symptomes selon la sévérité de la fonction rénale (efficace chez les patients ayant une insuffisance rénale grade 1 à 3 et inefficace en cas d’insuffisance rénale de grade 4 et 5) peut trouver une explication dans la proportion plus grande de patients asymptomatiques ou sans lésion des gros troncs coronaires épicardiques malgré une ischémie significative chez les patients avec une insuffisance rénale sévère, une plus grande proportion d’atteinte microvasculaire insensible à la revascularisation en cas de dysfonction rénale, une revascularisation globalement moins fréquente à mesure que la fonction rénale se dégrade, en particulier une part  bien moins importante de pontage chez les insuffisant rénaux sévères, et éventuellement à la méthodologie différente entre ISCHEMIA et ISCHEMIA-CKD en terme de détermination de l’ischémie et de la maladie coronaire. Bref, trop de facteurs influençant ce critère de jugement « mou » et hautement subjectif.

La conclusion à tirer est que, malgré un risque cardiovasculaire allant en s’aggravant à mesure que la fonction rénale décroit, il n’y a aucun avantage à revasculariser en première intention une maladie coronaire stable symptomatique ; le traitement pharmacologique est le traitement de base, quelle que soit la fonction rénale du patient, la revascularisation n’intervenant qu’en cas d’échec de celui-ci.

Les tests d’effort systématiques, on arrête quand ?

J’ai déjà parlé précédemment dans plusieurs billets de l’absence d’intérêt des test d’ischémie – notamment des épreuves d’effort – de dépistage de la maladie coronaire chez le patient asymptomatique, que ce soit par exemple dans le cadre d’une évaluation avant activité sportive, ou chez le patient diabétique. Dans le contexte préopératoire, l’ESC vient également de rappeler clairement l’absence d’intérêt du test d’effort « simple », limitant par ailleurs assez sensiblement les indications de dépistage de la maladie coronaire dans cette indication.

L’étude POST-PCI, présentée à l’ESC 2022, est un essai randomisé évaluant l’intérêt d’une recherche systématique d’ischémie chez les patients ayant bénéficié d’une angioplastie coronaire avec un risque de récidive ischémique jugé important (angioplastie d’une lésion du tronc commun – sic -, d’une occlusion coronaire chronique ou d’une lésion de bifurcation, diabète, insuffisance rénale ou angioplastie dans le cadre d’un infarctus du myocarde). Les patients étaient randomisés entre une recherche d’ischémie systématique 12 mois après l’angioplastie ou un suivi « conservateur » dans lequel le test d’ischémie n’était réalisé qu’en cas de suspicion clinique. La randomisation était faite après l’angioplastie, avant la sortie d’hospitalisation. Le test d’effort simple devait être évité au profit d’une imagerie de stress (16% des patients auront un test d’effort simple). La prise en charge des patients était par ailleurs laissée à la discrétion des soignants habituels des patients (essai pragmatique en vie réelle) et les évènements jugés par un comité aveugle du groupe du patient. Une visite de routine étaient prévue à 6, 12, 18 et 24 mois.

1700 patients ont été randomisés conformément au plan statistique, l’essai étant dimensionné pour détecter une baisse de 30% du critère primaire (décès toutes causes, infarctus et hospitalisation pour angor instable à 2 ans) avec 15% d’évènements dans le groupe contrôle. Les patients semblent effectivement à haut risque avec un double stenting en moyenne, 20 % se trouvant en post-infarctus, 70% ayant des lésions pluritronculaires. On notera que 70% des patients ont été stentés pour une maladie coronaire stable ou une ischémie asymptomatique… Certes le recrutement a été fait entre 2017 et 2019, et ISCHEMIA publiée en 2020 (et les résultats divulgués à l’AHA en 2019) mais on avait déjà COURAGE depuis des années. Je suis par ailleurs surpris de lire que 20% des patients semblent avoir été stentés au tronc commun, en dépit des résultats des essais des dernières années. 9% des patients du groupe contrôle ont bénéficié d’un test d’ischémie (57% pour des douleurs angineuses typiques, 39% pour des douleurs atypiques – dans les deux cas après un temps médian de 390 jours environ après la revascularisation index – et 3% pour un bilan préopératoire). 92% des patients du groupe test ont effectivement bénéficié d’un test d’ischémie après un an de suivi (l’absence de test d’ischémie tient dans le refus du patient pour 23% des cas, une revascularisation ou une angiographie coronaire intercurrente pour 20% des cas, un mauvais état général pour 10% des cas, ou le décès du patient pour 9% des cas) .

Le critère primaire composite (décès toutes causes, infarctus et hospitalisation pour angor instable à 2 ans) n’est pas amélioré par une stratégie systématique (5,5% vs 6,0%, HR 0,90; IC95% 0,61 – 1,35; p = 0,62). Si à deux ans l’augmentation des coronarographies dans le groupe « test systématique » est à la limite de la significativité, à un an le groupe « test systématique » est plus souvent hospitalisé et subit deux fois plus de coronarographie et d’angioplastie, sans que ça ne se traduise par aucune différence dans les évènements cliniques du critère primaire. Dans un tiers des cas ces coronarographies ne retrouvent pas de lésion évolutive sur les gros troncs coronaires épicardiques, en dépit d’un test d’ischémie positif (maladie microvasculaire ou faux positif ?). Il serait intéressant de savoir quelle est la part des différentes modalités de test dans ce groupe de patient « faussement positif ».

Stricto sensu, comme le dit John Mandrola dans son podcast hebdomadaire, POST-PCI n’est pas tant négative que neutre. Ce n’est pas que l’étude démontre que l’épreuve d’effort ne sert à rien, c’est qu’elle manque de puissance pour pouvoir répondre à la question du critère primaire. Les patients inclus, considérés à haut risque d’évènement ischémique, ont en fait présenté 2,5 fois moins d’évènements qu’anticipé (6% d’évènements du critère primaire dans le groupe contrôle contre 15% prévus dans le plan statistique). J’ai déjà abordé ce problème de la difficulté d’estimer le risque d’une population quand je parlais de l’étude ASCEND, et surtout de ce que ça veut dire pour la pratique quotidienne. Ce faible taux d’évènements illustre en premier lieu que le traitement pharmacologique de la maladie coronaire est efficace quand il est bien conduit. Dans POST-PCI, on notait 98% de patients sous statine, 97% sous aspirine au début de l’étude, alors que seuls 40% des patients de FACTOR-64 et 45% des patients de PROMISE (les études sur lesquelles les auteurs ont établi leur plan statistique) prenaient de l’aspirine ou une statine. Avec les mêmes caractéristiques d’étude (puissance de 90% pour détecter une baisse de 30% du critère primaire), sur la base du risque réel du groupe contrôle, il aurait fallu inclure plus de 6000 patients pour éventuellement voir une différence significative. Certes ces chiffres illustrent bien le manque de puissance ; ils posent surtout la question de l’intérêt clinique d’une procédure pour laquelle il faudrait faire un essai de 6000 patients pour espérer voir une différence (pour mémoire, ISCHEMIA n’a randomisé ‘que’ 5000 patients) alors même qu’on parle de patients jugés à haut risque ischémique.

Dans le cadre moderne de la prise en charge de la maladie coronaire chronique (à savoir avec un traitement par statine et aspirine bien conduit), POST-PCI est un élément de plus pour limiter la multiplication des examens et procédures chez des patients asymptomatiques. Cet essai illustre également que les tests diagnostiques sont toujours des causes potentielles de cascades d’examens inutiles et de surtraitement : le test d’ischémie de routine entraine un surcroit d’angioplastie (geste à risque iatrogène) sans aucun bénéfice clinique. Cet échec dans une population sélectionnée pour être à haut risque d’évènement coronaire, s’ajoute aux échec des dépistages systématiques chez d’autres patients à haut risque que sont les diabétiques et à l’inefficacité du dépistage chez le sujet asymptomatique tout venant. POST-PCI devrait (rêvons…) mettre un terme aux trop nombreuses épreuves d’effort faites quotidiennement sans autre rationnel que le « suivi » et le « dépistage de la maladie coronaire » de patients totalement asymptomatiques, patients finalement exposé à une cascade d’examen et mis en danger par ces tests dont le manque de sensibilité et de spécificité est souligné dans toutes les dernières publications.  Comme le dit l’éditorial qui accompagne la publication : il est temps de poser une recommandation de classe III (« ne pas faire ») pour les tests d’ischémie systématiques post-angioplastie. Il y a du temps cardiologique à récupérer sur ce plan là.

Ultra sensible, ou trop sensible ?

La troponine est le gold standard pour la détermination d’une ischémie myocardique et aider au diagnostic d’un infarctus myocardique. Néanmoins les valeurs utilisées en cut-off sont dérivées de cohortes de patients jeunes en bonne santé, ce qui pose la question de leur pertinence dans les populations âgées et/ou polypathologiques.

Dans une étude post-hoc de high-STEACS (High-Sensitivity Troponin in the Evaluation of Patients with Suspected Acute Coronary Syndrome) (l’étude pinceps est disponible ici) ayant inclus plus de 46.000 patients ayant bénéficié d’un ou plusieurs dosages de troponine ultrasensible lors de leur passage aux urgences, la proportion de positivité du dosage augmente avec l’âge, avec près de 50% des patients nonagénaires ayant eu au moins un dosage positif. Mais à mesure que l’âge avance, le diagnostic finalement retenu est moins fréquemment un infarctus de type 1 (athérothrombotique) qu’un infarctus de type 2 (fonctionnel). Notons que les patients ayant un syndrome coronaire avec élévation du segment ST étaient exclus de l’analyse, puisque – rappelons-le si besoin – un sus-décalage du segment ST suffit au diagnostic d’infarctus et ne nécessite pas de confirmation biologique pour entreprendre une revascularisation salvatrice. Sur la base d’un dosage unique de troponine, dans tous les cas étudiés (cut-off au 99^ème percentile ajusté ou non à l’âge, ou limite fixe à 64 ng/l), la spécificité et la VPP diminuent avec l’avancé en âge, et l’utilisation de cut-off différent des recommandations s’accompagne en outre d’une baisse de la sensibilité, majorant le risque de faux négatif. Dans tous les cas cependant, la valeur prédictive négative reste supérieure à 90 voir 95%. Ainsi, la valeur prédictive positive pour diagnostiquer un infarctus du myocarde est de seulement 63% avant 50 ans et de 50% après 75 ans, bien qu’en cas de douleur thoracique à l’arrivée aux urgences, la VPP passe respectivement à 90% et 70% (la clinique pour orienter la pertinence des examens…). Après 75 ans, malgré une troponine supérieure à 64 ng/l, 2 patients sur 5 n’ont pas d’infarctus du myocarde et la VPP pour un infarctus de type 1 n’est que de 37% ! La mauvaise discrimination pour les infarctus de type 1 est fondamentale car s’ils requièrent un traitement antiplaquettaire et anticoagulant, ce n’est pas le cas de l’infarctus de type 2. La meilleure performance diagnostique après 75 ans est retrouvée pour la combinaison d’une limite adaptée à l’âge et d’une évolution entre deux dosages supérieure à 15 ng/l.

A partir du même essai, une letter parue dans JAMA Internal Medicine montrait que la proportion de patients ayant une élévation de troponine augmentait en parallèle de la baisse du DFG (multiplication par 6 de la fréquence d’une élévation de troponine entre un DFG supérieur à 90 et inférieur à 30). En revanche, la proportion de patient ayant une infarctus de type 1 est divisé par 2 avec la baisse du DFG. Là encore, quand on sort de la population jeune en bonne santé, la pertinence diagnostique des troponines diminuent, notamment pour le diagnostic d’infarctus de type 1. En pratique, un patient sur deux ayant une altération de la fonction rénale et qui se présente aux urgence a une élévation de la troponine, mais avec une probabilité d’infarctus moindre que chez un patient à fonction rénale normale.

Ces deux papiers permettent de rappeler que si le dosage de troponine a été développé pour poser rapidement le diagnostic d’infarctus de type 1 afin d’aller rapidement en salle de cathétérisme pour réalisation d’angioplastie ad-hoc, une élévation de la troponine est avant tout un marqueur de SOUFFRANCE myocardique et pas seulement de NECROSE myocardique. La nécrose myocardique n’est qu’une cause d’élévation de la troponine ; insuffisance cardiaque décompensée ou non, arythmie rapide, embolie pulmonaire sont responsables d’une élévation de la troponine, qui est certes un marqueur pronostic mais n’est pas un diagnostic. Même des situations (presque) physiologiques peuvent s’accompagner d’une élévation de la troponine (marathon, triathlon, ultra-endurance), rançon de test de plus en plus sensibles mais de moins en moins spécifiques. S’il existe évidement des apoptoses cardiomyocytaires – apoptose dont la fréquence augmente en cas de stress pariétal ventriculaire ou d’ischémie, sans pour autant que la mort cellulaire ne soit « anarchique » comme dans la nécrose – la troponine est également relarguée même sans mort cellulaire, notamment du fait de l’augmentation de la perméabilité membranaire cellulaire. Ce phénomène est favorisé par la stimulation béta-adrénergique, l’ischémie ou l’augmentation des contraintes physiques appliquées aux cardiomyocytes. 5% de la troponine sont libres dans le cytosol cellulaire et peuvent être rapidement relargués dans la circulation sans pour autant refléter de dommage des myofilaments (Sur ce sujet de la physiopathologie de l’élévation de troponine, je vous renvoie à cet excellent papier). L’élévation rapide et transitoire de troponine pourrait plutôt refléter des blessures réversibles de cardiomyocytes, tandis que l’élévation tardive et prolongée illustre la dégradation des myofilaments et donc des dégâts plus sérieux. Par ailleurs, aux hautes concentration de troponine (comme lors de l’infarctus), l’élimination de la troponine est principalement extra rénale, mais elle est majoritairement rénale pour les concentration les plus basses comme lors de pathologies chroniques, ce qui explique très probablement les élévations chroniques retrouvée en cas d’insuffisance rénale sévère.

Ces éléments questionnent encore une fois la pertinence du dosage de troponine préconisé récemment en pré et post opératoire pour rechercher une souffrance myocardique. Un patient avec une hypertrophie ventriculaire gauche post hypertensive et un troponine limite mais normale en per-opératoire pourrait tout a fait avoir en post opératoire une élévation modeste de la troponine du fait du stress pariétal myocardique lié à l’expansion volumique et/ou du fait de la stimulation adrénergique. Et cette élévation serait en fait physiologique ; mais pourrait entrainer une cascade d’examens de de traitements dont le bénéfice apparait pour le moins très hypothétique actuellement. Quand la présentation clinique n’évoque pas un infarctus de type 1, il faut s’interroger sur la pertinence du dosage de la troponine, qui pourrait exposer à des traitement inutiles et à une perte de temps diagnostic. La clinique guide le test paraclinique, et pas l’inverse.