En attendant ISCHEMIA…

La prise en charge de la maladie coronaire stable (ou du syndrome coronaire chronique selon les dernières recommandations de l’ESC…) est un sujet de débat sans fin. En particulier depuis que COURAGE a montré que l’angioplastie coronaire n’apporterait pas de bénéfice en plus du traitement pharmacologique. Le but n’est pas, ici, de discuter du paradigme de la prise en charge de la maladie coronaire chronique et de son évolution (je vous invite sur ce sujet à lire l’excellent article de Mitchell et Brown sur la maladie coronaire chronique (ici)), mais, à la veille de la présentation des résultats d’ISCHEMIA, de proposer une analyse des données déjà en notre possession sur le sujet.

Il y eu COURAGE

Avant 2007 et la publication de cette étude, la prise en charge de la maladie coronaire stable, hors infarctus évolutif, reposait sur une vision très mécanistique : un angor d’effort motivait la réalisation d’un test d’ischémie, dont la positivité entraînait la réalisation d’une coronarographie permettant de visualiser une sténose coronaire qui était traitée par angioplastie et pose de stent. Le traitement pharmacologique n’était qu’un complément, utile certes, mais le bénéfice de l’angioplastie était considéré comme indéniable.

Courbes de survie de l’étude COURAGE (Boden et al. NEJM 2017)

COURAGE parait dans le NEJM en avril 2007 (ici). Sa conclusion est sans appel : sur une population de plus de 2.000 patient porteurs d’une maladie coronaire stable, suivi pendant 4,6 ans, l’angioplastie-stenting coronaire n’apporte pas de bénéfice en plus d’un traitement pharmacologique optimal sur le critère composite (robuste) associant mortalité toutes causes et infarctus du myocarde non fatals (HR 1.05 (IC 95% 0.87–1.27) p=0.62).

La revascularisation comportait l’angioplastie-stenting de la lésion cible en fonction du siège de l’ischémie, associée selon décision de l’opérateur à une revascularisation complète. Le traitement médical, quant à lui, était basé sur une association comportant

  • ASPIRINE 81 à 325 mg par jour (doses américaines ; en pratique la différence avec le 75 mg européen est minime)
  • CLOPIDOGREL 75 mg en cas d’intolérance à l’ASPIRINE (ou en association à l’ASPIRINE pour le groupe angioplastie)
  • LISINOPRIL ou LOSARTAN (cible de PA systolique inférieure à 130 mmHg)
  • SIMVASTATINE +/- EZETIMIBE (cible de LDL-c entre 60 et 85 mg/l)
  • Un traitement anti-ischémique
    • METOPROLOL
    • AMLODIPINE
    • Et/ou ISOSORBIDE MONONITRATE

Il n’y a de différence entre les deux groupes dans quasiment aucun des critères secondaires analysés. Cependant il y a moins de revascularisation coronaire dans le groupe angioplastie que dans le groupe traité médicalement (HR, 0.60; 95% CI, 0.51 to 0.71; P<0.001). Ces revascularisations étaient motivées par un angor réfractaire au traitement pharmacologique bien conduit, ou à la suite de la mise en évidence d’une aggravation de l’ischémie aux tests non-invasifs, selon l’interprétation du médecin du patient. Or je rappelle qu’il n’y pas d’aveugle dans cette étude : patients comme cardiologues savaient donc qu’il y avait des lésions coronaires « serrées » non angioplastiées… La tension que cela induit et l’incitation à provoquer un geste de revascularisation au moindre symptôme a été très bien illustrée par l’équipe du Pr. Francis Darrel (ici)

Evolution de l’angor dans les deux bras de l’étude COURAGE. Figure issue de l’article de Mitchell et Brown, JAHA, 2017

De même, il existait une diminution de la sévérité de l’angor plus importante dans le groupe angioplastie ; mais de manière intéressante, l’angor ne disparaît pas totalement en dépit de l’angioplastie, la fréquence de l’angor diminue avec le temps sous traitement pharmacologique, la différence entre les deux bras s’estompe au fil des mois, et disparait en 2 à 3 ans (voir figure)

Ces deux éléments laissent à penser que la sténose d’un gros tronc épicardique n’est pas le seul déterminant de l’angor, et qu’il existe dans l’angioplastie coronaire – comme tout acte thérapeutique – une dimension placebo ; ce qu’ORBITA démontrera bien des années plus tard (mais c’est une autre histoire…) mais était déjà suspecté à la lecture d’autres essai, comme DEFER ou FAME2 (voir encore à ce sujet l’article du Pr Francis Darrel).

Pour bien comprendre ISCHEMIA, il faut regarder la méthodologie de COURAGE.

  • Les critères d’inclusions
    • Au moins une sténose d’au moins 70 % sur une artère coronaire épicardique proximale ET une ischémie coronaire documentée (modification électrique à l’ECG d’effort ou ischémie en scintigraphie)  
    • Au moins au sténose d’au moins 80 % sur une artère coronaire ET un angor clinique typique sans documentation nécessaire par un test non invasif
  • Les critères d’exclusion :
    • Un angor d’effort en classe IV CCS (en pratique des patients symptomatique sous traitement oral ou intraveineux maximal)
    • Un test d’effort très positif (en pratique dès le premier palier)
    • Une insuffisance cardiaque réfractaire ou un choc cardiogénique
    • Une FEVG inférieure à 30 %
    • Une revascularisation coronaire de moins de 6 mois
    • Une anatomie défavorable à l’angioplastie
    • Un sténose du tronc commun supérieure à 50 %
    • L’absence de lésion coronaire significative.

Plusieurs remarques sont à faire.

  • Les patients étaient inclus avant tout en raison d’une coronarographie pathologique.
  • Contrairement à ce qui est parfois avancé pour discréditer l’étude ou pour justifier une angioplastie, ne sont exclus de l’études ni les patients tritronculaires (ils représentent même 30 % de la population) ni les patients avec sténose de l’artère interventriculaire antérieure proximale (ils sont même un peu plus nombreux dans le groupe traité exclusivement médicalement).
  • L’inclusion dans COURAGE nécessitait de connaitre l’anatomie coronaire, ce qui, en pratique clinique, rend difficile son utilisation : en effet, une fois faite la coronarographie, difficile de résister à l’envie de faire l’angioplastie d’une lésion très sténosante, et d’autre part cela induit chez le patient et les praticiens un biais de sélection : les patients les plus graves ne sont pas inclus. Seuls 947 des 32.468 patients analysés avaient une atteinte du tronc commun, soit 2,9%. Il est intéressant de constater cependant que parmi les plus de 32.000 patients ayant des lésions coronaires, presque 16 % n’avait pas d’ischémie documentée.

Evidement de nombreuses critiques se sont abattues sur COURAGE pour mettre en doute sa validité, au premier rang desquels l’absence de stent actif sauf dans les 6 derniers mois de l’étude ou une population pas suffisamment sévèrement malade pour mettre en évidence une différence. L’étude ISCHEMIA (International Study of Comparative Health Effectiveness With Medical and Invasive Approaches) a donc été pensée pour répondre aux questions laissées en suspend par COURAGE.

ISCHEMIA, étude la plus attendue de la décennie en cardiologie

Comme COURAGE, ISCHEMIA est une étude avant tout institutionnelle, financée par le National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) pour plus de 100 millions de $. L’industrie pharmaceutique (médicaments et device) a été sollicitée sous la forme de donations au NHLBI, et de mise à disposition gracieuse des stents ou de médicaments pour les pays les moins riches.

L’objectif d’ISCHEMIA est de mieux définir le rôle de la revascularisation coronaire dans la maladie coronaire stable, en collant le plus possible à la pratique clinique quotidienne, à savoir pour des patients dont on ne connait pas, à priori, l’anatomie coronaire. Il ne s’agit pas d’un essai, comme on a pu le lire, comparant traitement pharmacologique et traitement instrumental, mais de l’apport éventuel d’une revascularisation coronaire EN PLUS du traitement pharmacologique. La question posée est : en plus du traitement pharmacologique optimal, une revascularisation coronaire immédiate réduit-elle les événements par rapport à une stratégie conservatrice dans laquelle la revascularisation est réservée à l’échec du traitement pharmacologique ?

Critères d’inclusion et d’exclusion

Les critères d’inclusion sont assez simples : présence d’une ischémie modérée ou sévère sur une imagerie de stress (scintigraphie, IRM ou échographie) ou ischémie sévère sur un test d’ischémie sans imagerie (test d’effort « classique »), que le patient soit sous traitement pharmacologique ou non, ou que l’ischémie soit symptomatique ou non. La philosophie d’ISCHEMIA est donc un peu différente de COURAGE : ce n’est pas la lésion coronaire qui motive l’inclusion, c’est l’existence d’une ischémie. Rappelons que, contrairement à la scintigraphie qui estime l’étendue et la sévérité de l’ischémie, l’IRM ou l’échographie ne précise que son extension.

  • Scintigraphie myocardique
    • Ischémie modérée : 10 à 14,9 % de masse à risque
    • Ischémie sévère : plus de 15 % de masse à risque
  • Echographie cardiaque de stress
    • Ischémie modérée : 3/16 segments avec hypokinésie, akinésie ou dyskinésie
    • Ischémie sévère : plus de 4/16 segments avec hypokinésie, akinésie ou dyskinésie
  • IRM cardiaque
    • Ischémie modérée : 12,5 à 24,9 % de myocarde ischémique (4-7/32 ssous-segments)
    • Ischémie sévère : plus de 25 % de myocarde ischémique (4-7/32 ssous-segments)
  • Epreuve d’effort
    • Ischémie sévère : sous-décalage horizontal ou descendant du segment ST de plus de 1,5 mm dans 2 dérivation ou de plus de 2,0 mm dans une dérivation, ou susd&calge de plus de 1 mm, pour une charge inférieur à 7 METs ou à moins de 75 % de la Fréquence Maximale Théorique

Tous les tests étaient relus pour un core lab. La randomisation ne pouvait se faire initialement qu’après validation par le core lab, mais pour accélérer la procédure d’inclusion et éviter des pertes de patients, certains centres ont pu inclure a priori de l’avis du core lab. Certains patients ont donc été inclus alors que les tests étaient parfois en deçà des critères d’inclusion (environ 15 % des patients). Ce dernier élément peut diminuer la puissance de l’étude en ayant inclus des patients en fait non-éligibles car n’ayant qu’une ischémie modeste.

Les critères d’exclusion les plus importants sont les sténoses connues du tronc commun de plus de 50%, les FEVG inférieures à 35 %, les insuffisances cardiaques symptomatiques en classe III ou IV de la NYHA ou ayant présenté une décompensation dans les 6 derniers mois, un angor inacceptable (défini par un angor quotidien) en dépit d’un traitement pharmacologique maximal ou les patients qui trouvaient la prise de leur traitement pour l’angor comme très gênante. Ces deux derniers points sont importants : on exclut de l’étude les patients symptomatiques chez qui il n’y a plus de ressource thérapeutique pharmacologique possible ou acceptable, en estimant que dans ces cas la stratégie invasive sera bénéfique, ne serait-ce que par son effet placebo.

Protocole de l’étude
Protocole de l’étude

Quasiment tous les patients bénéficiaient, une fois l’ischémie documentée, d’un coroscanner, en aveugle du patient et de ses médecins, afin de connaitre l’anatomie coronaire, sauf s’ils avaient une insuffisance rénale avec DFG inférieur à 60 ml/min/1,73m² ou si l’anatomie coronaire était connue (coroscanner ou coronarographie de moins d’un an). L’inclusion dans l’étude nécessitait une sténose d’au moins 50 % sur au moins un gros tronc coronaire (ou 70 % si le patient avait été inclus suite à un test d’effort), et l’absence de sténose de plus de 50 % du tronc commun. Le principe était de maintenir la sécurité du patient tout en garantissant l’inclusion de patients ayant bien des lésions coronaires, et des anatomies coronaires variées. En effet, si l’inclusion dans l’étude se fait après avoir pris connaissance de l’état coronaire, nombre de patients ayant les lésions les plus sévères n’aurait pas été inclus par leur cardiologue, ces derniers étant souvent convaincu qu’une stratégie invasive serait plus bénéfique qu’un traitement pharmacologique. Ce biais de sélection diminue la puissance de l’étude et est une des critiques faites à COURAGE par les tenants de l’angioplastie. Il est d’ailleurs probablement une des causes de la faible vitesse d’inclusion, les cardiologues (autant que les patients) étant réticents à inclure des patients ayant une ischémie myocardique dans une étude au cours de laquelle il pourrait ne pas bénéficier d’une angioplastie.

Algorithme du traitement pharmacologique

La revascularisation doit viser l’ensemble des territoires ischémique, et pouvait être faite par angioplastie ou par pontage (ce qui est souvent oublié). L’échec du traitement pharmacologique permettant de réaliser une revascularisation chez le patient du groupe médical est défini comme un angor inacceptable en dépit de deux traitements antiangineux et d’un bétabloquant. Le traitement pharmacologique, valable dans les deux bras de l’étude, avait pour objectif  

  • Une PA systolique inférieure à 130 mmHg 
  • Un LDL-c inférieur à 0,7 g/l 
  • Une HbA1c < 8 % 
  • L’arrêt du tabac 
  • Une activité physique modérée de plus de 30 minutes au moins 5 fois par semaines 

Premiers résultats

Caractéristiques des patients inclus dans ISCHEMIA et comparaison à ceux de COURAGE

Les caractéristiques de la population ont été publiée en début d’année (ici). Sur 8.518 patients inclus entre juillet 2012 et janvier 2018, 5.179 ont finalement été randomisés. Le suivi médian estimé sera de 3,5 ans. L’âge médian est de 64 ans, avec – seulement – 22 % de femmes (15 % dans COURAGE). 20 % des patients ont un antécédent d’infarctus, 70 % sont hypertendus et 40 % sont diabétiques (35% dans COURAGE). 90 % des patients ont de l’angor à l’entrée dans l’étude, dont 30 % depuis moins de 3 mois. Les patients inclus dans ISCHEMIA semblent avoir un risque cardiovasculaire un peu supérieur à ceux de COURAGE, et présentent des lésions coronaires plus sévères. Comme dans COURAGE, la qualité de la prise en charge pharmacologique initiale est très bonne. Reste à voir son évolution dans le temps.

75 % des patients ont été inclus après mise en évidence d’une ischémie en imagerie de stress, les 25 % restant sur la base d’un test d’effort « classique ». Les patients inclus sur la base d’un test d’effort, plutôt qu’une imagerie de stress, sont des patients plus jeunes (60 vs 66 ans) et avec moins de comorbidités, mais avec plus fréquemment des lésions tritronculaire (48 % vs 43 %). C’est un groupe très distinct dont la réponse au traitement médical pourrait être différente du groupe recruté par imagerie de stress.  

Les 3.339 patients exclus l’ont été à 40 % pour ischémie insuffisante, à 36 % en raison de l’absence de lésions coronaires au scanner et pour 13 % en raison de lésions du tronc commun. Globalement les patients exclus sont des patients à risque cardiovasculaire moindre que les patients inclus. Il est intéressant de relever que sur les patients présentant une ischémie jugée moyenne à sévère par leur cardiologue, 16 % n’ont en fait pas d’ischémie majeure après lecture en aveugle par le core lab et 14 % n’ont pas de lésions des gros troncs coronaires. Ces données soulignent qu’il n’y a pas de corrélation entre lésion anatomique des gros troncs coronaires et altération physiologique de l’oxygénation myocardique, et que le taux de faux positif des tests d’ischémie n’est probablement pas négligeable ; ce que l’on sait fort bien. Il faut noter que sur les plus de 8.000 patients initialement inclus, ayant une ischémie moyenne à sévère (ou sévère en épreuve d’effort), il y a 8% de patient avec une sténose à au moins 50% du tronc commun. Comment va-t-il falloir prendre en charge un patient ayant ischémie documentée pour être sûr qu’il n’y a pas de tronc commun ? 

570 patients (11 %) avaient déjà un coroscanner ou une coronarographie dans l’année passée : 1/ ces patients n’ont pas eu de nouvel examen 2/ les investigateurs et les patients n’étaient pas aveugles de l’anatomie coronaire. Ce ne sont donc pas des patients tout venant, mais des patients « sélectionnés » par leur médecin, car jugés pouvoir supporter un traitement pharmacologique plutôt qu’une angioplastie systématique.

ISCHEMIA, attentes et inquiétudes

C’est peu de dire que les résultats d’ISCHEMIA sont très attendu. L’essai a déjà fait couler beaucoup d’encre avant même sa publication, que ce soit dans la literrature scientifique ou sur Twitter. A ce titre, ISCHEMIA est probablement le premier essai « social » de l’histoire médical.

Les multiples critiques font toutes suites à des modifications du protocole. L’idéal aurait été un critère primaire unique, mortalité totale, mais le nombre de patients à inclure était trop important, estimé à plus de 11.000. Infaisable. Le protocole initial prévoyait comme critère de jugement principal l’association de la mortalité cardiovasculaire et des infarctus non fatals. Néanmoins, en raison d’une vitesse d’inclusion insuffisante, des modifications ont dû être apportées, quand il devint clair que l’objectif ne serait jamais atteint.

Initialement prévu pour inclure 8.000 patients, l’objectif a dû être revu à la baisse à 5.000 patients. Parallèlement, et c’est un point majeur, le critère de jugement primaire a été modifié en cours d’étude. Ont été ajoutés : arrêt cardiaque ressuscité, hospitalisation pour angor instable et hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Les investigateurs ont expliqué que cet ajout était préspécifié en cas de mise en évidence par le comité de suivi d’une puissance insuffisante. Avec moins de patients inclus, il fallait, en contrepartie, majorer le nombre d’évènements éligibles au critère primaire. Ce critère composite soulève cependant d’importants problèmes, que j’ai déjà discuté plus haut pour COURAGE. ISCHEMIA est une étude dans laquelle le patient et les médecins ne sont pas aveugles du traitement. Ceux du bras traitement pharmacologique savent qu’il y a des lésions coronaires qui n’ont pas été traitées. Il est évident que médecins comme patients seront bien plus enclins à hospitaliser une douleur thoracique, un tableau congestif, voire toute anomalie potentiellement évocatrice de problème cardiaque, s’il existe des lésions coronaires qui n’ont pas été traitées (que ce traitement soit en soi utile ou pas, d’ailleurs) Il est donc évident que si ISCHEMIA devait être positive pour la stratégie invasive, mais que cette positivité n’était tirée que par ces critères très influençables, il faudrait en avoir une vision très critique. La positivité sur les décès, les infarctus et les arrêts cardiaques est une positivité objective qui est la seule valable et non soumise à interprétation.  

D’autre part, l’inclusion à partir du test d’effort « simple » n’était pas autorisée initialement. Elle a été ouverte secondairement, afin d’augmenter le recrutement notamment dans des centres n’ayant pas d’accès aisé aux imageries de stress. La mauvaise sensibilité et spécificite du test d’effort sont connues, et le risque est d’inclure un nombre conséquent de faux positifs. Afin de minimiser ce risque, les investigateurs ont choisi des critères de positivité élevés, évoquant une ischémie sévère (et non pas juste modérée comme pour les autres modalités de recrutement) et les ont assorti de critères d’atteinte coronaire en scanner coronaire plus strict, avec au moins une lésion à 70 %.

On voit donc que d’un essai méthodologiquement robuste dans son déroulement et ses critères d’évaluation, on arrive avec plusieurs points qui en affaiblissent la puissance statistique ou l’objectivité du résultat. Il faudra avoir bien en tête tous ces éléments au moment de la présentation des résultats le 16 novembre. Dernier élément à rappeler, la publication des résultats dans un journal à comité de lecture ne sera pas concomitante de la présentation plénière, et n’est pas attendue avant plusieurs mois. Est-ce à penser d’emblée que le critère primaire n’est pas atteint et que les auteurs cherchent une façon de rendre positive l’étude ? Ou est-ce simplement un problème d’organisation ? Les débat ont été agités Twitter quand la nouvelle a été rendue publique il y a quelques semaines.

Conclusion

ISCHEMIA n’est pas parfait, mais il faut féliciter d’emblée les investigateurs pour le travail colossal effectué depuis 10 ans. Cette étude fera date dans l’histoire de la cardiologie, et c’est probablement la plus importante de la décennie.

Si l’essai est négatif, il est évident que nombreux seront ceux qui trouverons à redire sur l’étude et argumenteront qu’il ne s’agit pas des bons patients. Mais si effectivement il n’y a pas de diminution des critères durs (décès, arrêt cardiocirculatoire récupéré, infarctus du myocarde non fatal), ce ne sera pas tant un échec d’ISCHEMIA qu’un succès du traitement pharmacologique… 

rendez-vous le 16 novembre…

Merci à Bogdan Enache pour m’avoir fourni les supplemantary materials de certaines publications

 

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