Without you I’m nothing…

Depuis RITA-2 en 1997, jusqu’à REVIVED-BC2 en 2022, aucun essai randomisé réalisé dans la maladie coronaire chronique n’a réussi à démontrer qu’une prise en charge invasive immédiate par angioplastie, associée au traitement pharmacologique optimal, apportait un bénéfice par rapport à un traitement pharmacologique optimisé seul, sur les critères clinique durs (mortalité totale, mortalité cardiovasculaire ou infarctus myocardique). J’ai déjà beaucoup discuté ce sujet sur ce blog, le lecteur intéressé pourra se référer aux différents billets.

Dans tout ces essais, le bénéfice de l’angioplastie était symptomatique : baisse de l’intensité de l’angor et amélioration de la qualité de vie. Ce n’est cependant pas un résultat étonnant ; on pourrait même le considérer comme attendu. Tout les essais randomisés réalisés depuis RITA-2 (sauf un) ont toujours été réalisé en ouvert. Le patient – et les soignants qui s’occupent de lui – savait qu’il avait eu une angioplastie et qu’une artère avait été « débouchée » ; et les patients du groupe contrôle savaient qu’ils avaient une artère coronaire malade pour laquelle « rien n’avait été fait ». L’effet placébo d’une procédure invasive joue pleinement. La pertinence – et même la réalité – d’un bénéfice sur des critères de jugement subjectifs dans des études réalisées sans aveugle, est discutable. C’est pour savoir si le bénéfice symptomatique de l’angioplastie dans la maladie coronaire stable va au delà du simple effet placebo qu’a été réalisée l’étude ORBITA.

Try better next time

L’étude ORBITA, publiée en 2018, est le premier essai en double aveugle (40 ans après la première angioplastie coronaire chez l’homme réalisée par Andréas Grüntzig) évaluant l’angioplastie coronaire contre placébo dans la maladie coronaire stable symptomatique. 230 patients symptomatiques (classe CCS 2 ou 3) ayant une atteinte monotronculaire isolée ont été inclus dans cet essai institutionnel. Les patients bénéficiaient dans un premier temps d’une optimisation du traitement pharmacologique anti-angineux (15% des patients sont devenus asymptomatiques à cette occasion). Après deux semaines de traitement, ils bénéficiaient d’une évaluation par épreuve d’effort cardiométabolique (EFX) et échographie à la dobutamine, avant d’être randomisés entre traitement pharmacologique optimisé et angioplastie ou traitement pharmacologique optimisé et procédure placebo. Tous les patients passaient sur la table de coronarographie, revêtus d’un casque audiophonique, puis étaient sédatés au moment de l’éventuelle angioplastie, de sorte qu’ils ne savaient pas si un stent était placé ou pas. De même que les médecins et soignants habituels du patients, ou les responsables de l’étude, n’en étaient pas informés. EFX et échographie à la dobutamine étaient à nouveau réalisées 6 semaines après la coronarographie, les médecins en charge de ces examens étant eu aussi aveugles du groupe dans lequel le patient avait été inclus.

70% des lésions se trouvaient sur l’artère interventriculaire antérieure, avec une sténose moyenne de 85%. L’utilisation des traitements anti-angineux est similaire dans les deux groupes avant la coronarographie. Le critère de jugement primaire, la durée d’exercice à l’épreuve d’effort, n’est pas différent entre les deux groupes (incrément d’effort après coronarographie : angioplastie +28,4 secondes ; contrôle +11,8 secondes ; différence +16,6 secondes [IC95% -8,9 s – +42 s] ; p=0,20). Il n’y a pas non plus de différence dans l’évolution du segment ST ni dans le pic de VO2. L’amélioration des symptomes est similaire dans les deux groupes. Il y a néanmoins une amélioration de la cinétique segmentaire en échographie de stress dans le groupe angioplastie, amélioration corrélée à l’amélioration symptomatique.

Cet essai fondamental, le premier évaluant le bénéfice de l’angioplastie dans un essai en double aveugle , suggère donc – comme attendu – qu’une large part de l’effet symptomatique de l’angioplastie est lié au seul effet placebo. On peut évidemment lui opposer quelques limitations. D’une part les patients avec atteintes bi- ou tritronculaires étaient exclus. D’autre part, les patients randomisés n’étaient plus forcément symptomatiques : difficile de démontrer le bénéfice symptomatique d’un traitement si certains patients ne se plaignent plus de rien ; ce à quoi on pourrait opposer que le bénéfice de l’angioplastie sur la tolérance à l’effort pourrait se manifester même en l’absence d’angor, ce qui n’est pas le cas ici. Enfin, la durée de suivi, limitée à 6 semaines, est assez courte. C’est donc pour lever un ces limites qu’a été réalisée l’étude ORBITA-2.

Running up that hill

ORBITA-2 est une étude institutionnelle, randomisée contre procédure placébo, en double aveugle, évoluant l’apport de l’angioplastie programmée dans la maladie coronaire stable symptomatique, chez des patients ayant une atteinte mono ou multitronculaire. ORBITA-2 présente plusieurs différences importantes par rapport à ORBITA, que je résume dans le tableau inspiré de l’article présentant le protocole de l’étude. La différence la plus fondamentale entre les deux études est que le traitement anti-angineux des patients d’ORBITA-2 était interrompu pendant la phase de pré-randomisation, alors que dans ORBITA le traitement était majoré pendant cette phase. Seuls les patients ayant des symptômes après arrêt des traitements pouvaient être inclus. ORBITA-2 a donc pour but d’évaluer le pur effet symptomatique de l’angioplastie coronaire. En cas de symptomes, les traitements anti-angineux pouvaient être repris, ce qui entrait dans le score utilisé dans l’étude comme critère de jugement primaire.

	ORBITA	ORBITA2
Maladie coronaire	Monotronculaire	Monotronculaire ou Multitronculaire
Symptômes	Optimisation du traitement anti-angineux avant randomisation. Patients possiblement asymptomatiques	Arrêt du traitement anti-angineux avant randomisation. Symptomes obligatoires avant la randomisation
Ischémie	Documentation nécessaire seulement en cas de lésion coronaire intermédiaire	Nécessaire pour tous les patients, soit par test invasif soit par test non invasif
Critère de jugement primaire	Durée d’exercice	Symptômes
Phase de pré-randomisation	Sous traitement anti-angineux maximal	Arrêt du traitement anti-angineux. Randomisation seulement en cas d’épisode symptomatique
Suivi	6 semaines	12 semaines

Les critères d’inclusions étaient :

• Angor ou équivalent d’angor, dont un épisode au moins dans les 2 semaines précédant la randomisation
• Au moins une sténose coronaire supérieure à 70%
• Ischémie myocardique documentée, soit de manière invasive (FFR, iFR) soit de manière non-invasive (IRM de stress, échographie de stress ou scintigraphie myocardique) (il faut noter que, comme dans les recommandations publiées en 2022 par l’ESC sur l’évaluation cardiologique avant chirurgie, l’épreuve d’effort simple ne fait pas partie des examens validants)

Les critères d’exclusion principaux étaient quand à eux assez classiques : atteinte significative du tronc commun, infarctus myocardique dans les 6 mois précédents, occlusion coronaire chronique, FEVG inférieure à 35%.

Au plan pharmacologique, tous les patients étaient placés sous double anti-agrégation plaquettaire pendant au moins 12 semaines (afin de ne pas donner d’indication sur la présence ou non d’un stent), inhibiteur de la pompe à proton au besoin, atorvastatine 80 mg, et traitement anti-angineux en cas d’angor dans les deux semaines pré-randomisation (bisoprolol, nifédipine, isosorbide mononitrate, nicorandil, ivabradine, ranolazine) (l’occasion de rappeler qu’un vieil essai randomisé en double aveugle avait montré que le nicorandil permet de diminuer les évènements cardiovasculaires). La procédure d’aveugle est similaire à celle d’ORBITA : casque sur les oreilles, sédation au moment de la randomisation, absence de communication entre l’équipe en charge de la coronarographie et les équipes en charge du patient et/ou de l’étude. Les traitements anti-angineux administrés pendant la phase de pré-randomisation étaient à nouveau arrêtés à l’issue de la coronarographie.

ORBITA-2 a randomisé 301 patients, symptomatiques après arrêt de leur traitement anti-angineux habituel. Parmi les patients inclus mais pas randomisés, 13 patients sont restés asymptomatiques après arrêt de leur traitement habituel. La principale différence entre les deux études est la présence d’atteintes multi tronculaires, mais ne concernant que 20% de la cohorte. En comparaison, il y avait 70% d’atteintes multitronculaires dans COURAGE, 75% dans ISCHEMIA. Cet élément mis à part, les population des deux études sont comparables.

Le critère d’évaluation primaire est un score d’angor créé pour l’étude, dont le plus grand défaut est de ne pas avoir été validé dans un autre essai, mais qui a été construit avec des patients. Ce score prend en compte le nombre d’épisodes d’angor quotidiens, la dose de traitement anti-angineux et la nécessité de lever l’aveugle en raison d’un angor intolérable, de la survenue d’un syndrome coronaire aigu ou d’un décès. Il s’étend de 0 (pas d’angor ni de traitement anti-angineux) à 79 (patient décédé). Après 12 semaines, le score d’angor est significativement plus bas dans la groupe angioplastie que dans le groupe placébo (2,9 vs 5,6 ; OR 2,21 ; IC95% 1,41 – 3,47 ; p<0.001). L’étude ORBITA-2 est donc positive. La signification clinique de ce résultat est en revanche moins évidente à saisir.

A 12 semaines, 40% des patients n’avaient plus d’angor après la procédure placebo. Faire la procédure sans mettre en place de stent permet donc la résolution de l’angor chez près de la moitié des patients (effet placebo). Dans le groupe angioplastie, 60% des patients étaient asymptomatiques après la procédure. Dans 40% des cas, la désobstruction coronaire n’entraine donc pas de résolution complète des symptomes, alors même que les données de physiologie coronaire (table S7) suggèrent une amélioration nette de l’ischémie. L’angioplastie ne garantie certes pas la disparition des douleurs, mais la probabilité d’être asymptomatique est trois fois plus importante qu’en l’absence d’angioplastie (OR 3,69 ; IC95% 2,10 – 6,46).

On sait que l’angor n’est pas parfaitement corrélé à l’ischémie, ne serait-ce que parce que l’ischémie ne se manifeste pas seulement par de l’angor, et que l’ischémie n’est pas parfaitement corrélée à l’atteinte coronaire épicardique (à cause de l’atteinte microvasculaire ou des conditions de charge ventriculaires notamment). Dit d’une autre façon, nous n’avons pas les moyens fiables de lier angor, ischémie et lésion coronaire épicardique pour être certain que l’angioplastie apportera un bénéfice. Sans compter que l’inconfort thoracique n’est pas forcément de l’angor, même chez un patient ayant une ischémie et/ou une atteinte coronaire épicardique. Dans ORBITA, 40 % des patients, dans chacun des deux groupes, restaient symptomatiques sous traitement pharmacologique optimisé +/- angioplastie. Il faudra voir dans les publications futures la corrélation entre amélioration des symptomes et amélioration de la cinétique ventriculaire, et si le bénéfice symptomatique de l’angioplastie varie en fonction de l’intensité de l’angor initial.

Que les patients prennent ou non des traitements anti-angineux, le nombre quotidien d’épisode angineux est de 0,3 dans le groupe angioplastie, contre 0,7 dans le groupe placébo. Evaluée par les soignants, la classe CCS de 0,9 vs 1,7 ; 60% des patients du groupe angioplastie sont en classe 0 ou 1, contre seulement 30% du groupe placebo. Malgré une résolution plus importante des symptômes dans le groupe angioplastie, la différence dans l’usage des traitements anti-angineux (0,2 unités vs 0,3 unités) n’est pas flagrante ; environs les 3/4 des patients de chaque groupe ne prennent pas de traitement anti-angineux, même si certains sont symptomatiques. Dans l’analyse bayésienne disponible en appendice, la probabilité que l’angioplastie soit meilleure que le placébo pour l’usage des anti-angineux n’est que de 57%. Dans la mesure où les patients étaient naïfs de traitements anti-angineux après la sortie de la salle de coronarographie, il me semble plus licite de dire que l’angioplastie évite d’avoir à majorer les traitement, en diminuant l’intensité ou la fréquence des symptômes, plutôt qu’elle ne permet de le diminuer.

Au plan fonctionnel, les patients du groupe angioplastie font une épreuve d’effort plus longue de 59 secondes que ceux du groupe placebo. Dans les appendices, on trouve (page 96) que l’angioplastie permettrait un incrément entre les épreuves d’effort avant et après randomisation, en comparaison de la procédure placébo, de 52 secondes. Dans ORBITA, l’angioplastie n’entrainait pas de bénéfice probant sur la tolérance à l’effort, dans une étude – rappelons le – où les patients du groupe placebo étaient sous traitement anti-angineux, contrairement à ORBITA-2. Il se trouve que le bénéfice de l’ivabradine ou de la ranolazine par rapport au placébo sur la tolérance à l’effort est également d’une cinquantaine de secondes. Comme pour la disparition de l’angor, il semble que l’angioplastie fasse aussi bien qu’un traitement anti-angineux chez des patients sans traitement anti-angineux, expliquant de fait le résultat neutre d’ORBITA. Notons cependant que la durée d’exercice est un critère secondaire dans ORBITA-2, alors que c’est le critère de jugement principal dans ORBITA.

Pour ce qui est des effets indésirables, 4 patients du groupe angioplastie ont présenté un infarctus péri procédural et 2 un accident vasculaire cérébral, et 6 patients du groupe placébo un infarctus spontané.

The bitter end ?

Chez des patients ayant une atteinte coronaire responsable d’une ischémie chronique symptomatique, sans (ou avec peu de) traitement anti-angineux, l’angioplastie permet donc une diminution des symptômes qui n’est pas seulement liée à un effet placebo. On peut désormais affirmer avec certitude que l’angioplastie « fonctionne » sur les symptômes, indépendamment des traitements pharmacologiques. Les auteurs des recommandations 2019 de l’ESC sur la revascularisation coronaire estimaient qu’ORBITA était à la fois trop courte, trop petite et avec un critère de jugement inadéquat pour en tenir compte. Nul doute qu’au contraire cette fois, avec un résultat favorable à l’angioplastie, on ne manquera pas de dire que cette étude à peine plus longue et à peine plus grande, dans une population similaire, est au contraire pleinement pertinente. ORBITA-2 est-elle une révolution ? Oui et non. Oui, car ORBITA-2 démontre qu’on peut faire des études en aveugle contre placebo en cardiologie interventionnelle, ce qui est indispensable si on veut évaluer le bénéfice symptomatique d’un matériel (ce dont les promoteurs du clip tricuspide – entre autres – pourraient s’inspirer). Oui, car elle confirme enfin le lien causal – chez certains patients – entre obstruction d’une artère coronaire épicardique, ischémie et symptômes ; son intérêt est donc avant tout mécanistique et physiopathologique et l’arrêt des traitements anti-angineux se justifie à cette aune. Non, car ces résultats ne remettent pas en questions les résultats des études précédentes sur les critères cliniques durs ni n’invalident les résultats d’ORBITA. Et les résultats ne sont, au final ni surprenants, ni incroyables.

Le bénéfice symptomatique de l’angioplastie n’est pas complet. 40% des patients restent symptomatiques en dépit d’une revascularisation épicardique jugée complète. Il faudra voir dans les futures publications si, comme dans ORBITA, l’importance de la régression des symptomes est corrélée au degré d’amélioration de l’ischémie évaluée par échographie de stress. Les raisons de cette maitrise incomplète peuvent être multiples. D’une part, les gros vaisseaux coronaires de constituent qu’un petit pourcentage du réseau coronaire, l’angioplastie n’ayant aucun effet sur l’atteinte microvasculaire qui représente 90% de la résistance artérielle cardiaque, que le traitement pharmacologique maitrise également assez mal. Il est possible aussi que ce que certains patients verbalisent comme de l’angor ne le soit pas. L’absence de bénéfice de l’angioplastie coronaire dans ORBITA pourrait d’ailleurs participer des mêmes mécanismes : les patients qui sont toujours symptomatiques malgré le traitement pharmacologique sont sélectionnés et ont des douleurs qui ne sont peut être pas réellement angineuse et/ou participent d’une atteinte différente de l’atteinte des seules artères épicardiques.

Au delà, le bénéfice symptomatique de l’angioplastie n’est pas aussi important qu’on aurait pu le penser. Chez des patients qui, rappelons le encore une fois parce que c’est important, étaient symptomatiques et ont arrêté leur traitement anti-angineux pris avant l’étude l’angioplastie coronaire fait aussi bien qu’un comprimé sur la tolérance à l’effort, évite environ un épisode d’angor par jour, sans modifier le nombre de traitement anti-angineux administré. Par ailleurs, si le bénéfice symptomatique apparait dès l’angioplastie, le suivi à 12 semaines est court pour une maladie chronique. Non pas que les patients du groupe angioplastie deviendraient symptomatiques avec le temps, mais plutôt que les patients du groupe placébo deviendraient moins symptomatiques. L’angor s’améliore spontanément avec le temps, probablement à la faveur de la formation de collatérales responsables du « pontage naturel » des sténoses coronaires. Dans le registre CLARIFY, 15 à 20% des patients devenaient asymptomatiques annuellement, et dans 85% des cas en l’absence de toute intervention médicale (qui était dans 11% des cas une modification pharmacologique, et une revascularisation dans seulement 4% des cas). Il est donc tout à fait possible que le bénéfice de l’angioplastie dans ORBITA-2 s’estompe au fil des mois, à mesure que les symptomes des patients du groupe placebo s’améliorent spontanément. Malheureusement, la levée de l’aveugle au bout des 12 semaines d’étude rend impossible toute analyse ultérieure.

Et je ne peux pas ne pas objecter qu’il manque une prise en charge fondamentale de la maladie coronaire chronique dans ORBITA et ORBITA-2 : la réadaptation. Il y a 20 ans, un essai randomisé a comparé angioplastie coronaire et réadaptation pour la prise en charge de la maladie coronaire chronique symptomatique. Chez 101 hommes coronariens symptomatiques, la réadaptation améliorait les symptômes et la pic de VO2, pour un coût moindre, que l’angioplastie. 20 ans plus tard, une étude de cohorte observationnelle trouve que la réadaptation est associée à un meilleur pronostic que l’angioplastie coronaire. Comme on ne peut pas faire d’aveugle avec la réadaptation, il faudrait faire un essai comparant traitement pharmacologique + angioplastie + réadaptation vs. traitement pharmacologique + placébo + réadaptation.

A song to say goodbye

Si ORBITA-2 démontre le bénéfice symptomatique de l’angioplastie dans la maladie coronaire chronique, ORBITA démontrait qu’on peut obtenir le même résultat avec un traitement pharmacologique. Chez un patient partiellement soulagé par le traitement pharmacologique anti-angineux, l’incrément thérapeutique d’une angioplastie est négligeable par rapport à l’optimisation du traitement (ORBITA) ; chez un patient ne pouvant pas ou ne voulant pas pendre de traitement anti-angineux (ou, en extrapolant, n’étant pas soulagé malgré son optimisation), l’angioplastie coronaire améliore la qualité de vie (ORBITA-2). Dit autrement, on obtient le même résultat (sur l’angor ou la capacité d’exercice) avec une angioplastie ou quelques comprimés ; sans différence dans le pronostic ou les évènements cliniques.

La principale difficulté reste que, en l’absence d’essai prospectif, la stratégie optimale de prise en charge pharmacologique de l’angor est empirique, et que la définition de l’échec du traitement pharmacologique n’est pas univoque. Dans ORBITA, les patients recevaient une médiane de 3 traitements anti-angineux au cours des 12 semaines de l’étude. Parmi ces 3 traitements, 99% des patients étaient sous inhibiteurs calciques, et 92% sous bétabloquant. C’est en substance ce que propose cet article du Lancet : le traitement anti-angineux repose sur les bétabloquants, les inhibiteurs calciques et les dérivés nitrés, titrés par intervalle de 1 à 2 mois, le choix des classes pharmacologiques dépendant du mécanisme supposé de l’angor. ISCHEMIA et COURAGE ont montré qu’il n’y a aucune urgence à revasculariser une maladie coronaire chronique symptomatique.

En aucun cas ORBITA-2 ne validerait une stratégie d’angioplastie précoce à visé symptomatique. C’est une étude physiopathologique et mécanistique ; celle qui aurait dû être faite il y a 30 ans, au début du développement de la technique. L’angioplastie dans la maladie coronaire chronique garde toute sa place, mais en deuxième ligne, après échec d’un traitement pharmacologique bien conduit. Pour savoir si l’angioplastie est un traitement de première ligne, il faudra attendre une hypothétique ORBITA-3 : traitement anti-angineux + procédure placébo vs traitement placébo + angioplastie (couplées à la réadaptation).

Finalement rien de bien neuf.