Non, ce n’est pas le retour de l’ablation de fibrillation atriale

Note préalable : ce billet aborde la fibrillation atriale en dehors du cas de l’insuffisance cardiaque à FEVG altérée.

La question du contrôle du rythme dans la fibrillation atriale est l’objet de longs débats depuis de nombreuses années dans la communauté cardiologique. La fibrillation atriale est à l’origine d’un remodelage de l’atrium gauche, peut faciliter la survenue d’une insuffisance cardiaque, et la fibrillation atriale favorise sa propre pérennisation. La maîtrise du rythme permettrait de retarder le passage en fibrillation atriale permanente et d’améliorer le pronostic du patient.

Rappelons immédiatement que le retour en rythme sinusal d’un patient ayant fait de la fibrillation atriale n’est en aucun cas une raison pour arrêter le traitement anticoagulant qui doit être poursuivi de manière prolongée, pour ne pas dire à vie. En effet, ce n’est pas parce que le patient est systématiquement en rythme sinusal lors des consultations qu’il ne fait pas de la fibrillation atriale paroxystique asymptomatique entre chaque consultation (ce n’est pas parce que la mer est au même endroit à 12 heures d’intervalle qu’elle n’a pas bougé entre-temps…), et le lien fibrillation atriale – formation de thrombus – accident vasculaire cérébral ne se limite à la formation d’un thrombus par stagnation sanguine dans l’auricule gauche, mais participe également d’un état pro coagulant et d’anomalies de l’endothélium atrial. C’est d’ailleurs peut-être pour cette raison que la fermeture de l’auricule gauche n’a pas réussi à démontrer d’efficacité par rapport au traitement pharmacologique (mais ceci est une autre histoire).

Les recommandations de 2020 de la société européenne de cardiologie (ESC) sur la prise en charge rythmique de la fibrillation atriale sont claires : le maintien en rythme sinusal n’est indiqué que dans le cadre de la maîtrise des symptômes, et n’a pas davantage en termes de pronostic et de diminution de la morbimortalité. Cependant l’effet sur les symptômes d’une stratégie du contrôle du rythme ne peux pas être différencié d’un effet placebo, puisqu’aucune étude en double aveugle n’a (à ma connaissance) étudié l’effet des traitements antiarythmiques sur les symptômes. L’absence d’efficacité sur des critères durs des stratégies de contrôle du rythme en comparaison d’un contrôle de la fréquence cardiaque est connue depuis l’étude AFFIRM publiée dans le NEJM au début des années 2000 ; depuis plusieurs études ont confirmé l’absence de supériorité des stratégies de contrôle du rythme, y compris lors du recours à l’ablation de fibrillation atriale (voir à ce titre les résultats de l’étude CABANA). Il n’y a à ce jour aucune étude randomisée en aveugle étudiant l’efficacité de l’ablation de fibrillation atriale (c’est à dire avec un bras sham), ce qui ne permet pas de savoir si cette technique permet ne serait-ce qu’une amélioration symptomatique, l’effet placebo devant probablement jouer de manière majeure comme dans l’angioplastie coronaire (voir à ce sujet ce que j’en dit ici, ainsi que l’étude ORBITA). On peut également revoir la désillusion de la dénervation rénale dans l’hypertension artérielle résistante, portée aux nues jusqu’à ce qu’on fasse un essai avec procédure sham

Il semble que l’évolution actuelle se fasse vers la volonté de démontrer qu’une stratégie de contrôle du rythme précoce soit bénéfique sur l’évolution ultérieure de la maladie. Le rationnel est intéressant si on se rattache à la physiopathologie de la maladie et au concept « la fibrillation atriale entraînant la fibrillation atriale » par remodelage du tissu atrial. Les tenants de cette stratégie expliquent aussi qu’une fibrillation atriale est d’autant plus facile à maîtriser et ablater que le tissu atrial n’est pas remanié et que les accès sont de courte durée en début de pathologie. C’est dans ce contexte qu’ont été publiées 3 études sur la prise en charge précoce antiarythmique de la fibrillation atriale : EARLY-AF et STOP-AF cette semaine et EAST-AF le 1er octobre (après une présentation au congrès de l’ESC à la fin du mois d’août).

EARLY-AF

EARLY-AF a randomisé 303 patients présentant une fibrillation atriale symptomatique paroxystique jusque-là non traitée, entre ablation ou traitement antiarythmique pharmacologique. La méthodologie est très robuste et a limité au maximum les cross-over. L’étude est positive, l’ablation étant supérieure au traitement pharmacologique sur le critère primaire de jugement. Mais…

Premier problème : les patients ne sont pas aveugles du bras dans lequel ils sont randomisés. Il n’y a ni placebo dans le bras ablation, ni procédure sham dans le bras traitement antiarythmique. De ce fait, l’ensemble des conclusions de l’étude sur le bénéfice de l’ablation sur les symptômes ne peuvent être retenues, en raison de l’effet placebo supérieur de la procédure invasive. Cela génère possiblement un biais dans le recrutement (qui n’est pas évaluable, les auteurs n’ayant pas enregistrés les caractéristiques des patients ayant refusé l’étude), et, en l’absence de renseignement sur les doses utilisées, on ne sait pas dans quelle mesure les patients du groupe « pharmacologie » ont été traités au maximum des possibilités, par peur des effets secondaires.

EARLY-AF : critère de jugement primaire

Deuxièmement, le critère de jugement primaire est un critère clinique intermédiaire (surrogate endpoint) « le premier épisode de fibrillation atriale ». (note : les événements ne sont comptés qu’à partir du 90ème jour post-ablation, car des accès de fibrillation atriale peuvent survenir dans cet intervalle en raison de la cicatrisation post-procédure, sans que cela n’affecte le risque de récidive ultérieur ; les patients du groupe pharmacologique bénéficiaient de ces 90 jours post-randomisation pour l’adaptation du traitement anti-arythmique). Les patients ont tous bénéficié de l’implantation en début d’étude d’un moniteur de surveillance du rythme cardiaque (Reveal®) et le critère primaire est donc le premier événement de fibrillation atriale, qu’il soit symptomatique ou non.

EARLY-AF : charge de fibrillation atriale

Troisièmement, quand on analyse la charge en fibrillation atriale (le temps passé en fibrillation atriale), s’il y a bien une différence en faveur du bras ablation, elle n’est pas majeure. On ne sait pas si cette différence a une traduction clinique et quelle est son évolution au fil de temps. Rappelons que dans CABANA, la baisse supérieure des récurrences de fibrillation atriale dans le bas l’ablation par rapport au bras traitement pharmacologique, n’avait pas conduit à une baisse des événements cardiovasculaires. EARLY-AF n’a pas la puissance nécessaire pour analyser des critères cliniques durs.

Ensuite, l’index de masse corporelle moyen est à 30 kg/m² et l’obésité présente chez 36 % des patients. L’apnée du sommeil est également présente chez 20 % des patients. On sait que la prise en charge de ces facteurs de risque (obésité, apnée du sommeil) permet de réduire le risque de récidive. C’est rappelé dans les recommandations de l’ESC et c’est ce qu’avait démontré RACE-3 en 2018. Cette prise en charge « globale » avec contrôle de la fréquence aurait pu constituer un bras supplémentaire pour juger de la pertinence de la stratégie de contrôle du rythme.

Enfin le recul n’est que d’un an, ce qui est très court pour juger de la pertinence d’un acte invasif dans une pathologie qui évolue en long cours (je rappelle ici par exemple la diminution progressive au fil des ans du bénéfice sur l’angor de l’angioplastie dans l’étude COURAGE).

STOP-AF

Au contraire de la précédente, STOP-AF-First est une étude industrielle sponsorisée par MEDTRONIC qui a relu le manuscrit et fait les analyses statistiques (!!). Le protocole est assez proche même si globalement moins carré que celui d’EARLY-AF, comparant là encore ablation et traitement antiarythmique chez des patients ayant une fibrillation atriale paroxystique symptomatique récente. Le critère d’efficacité primaire était un critère composite : absence d’échec de la procédure, absence de procédure d’ablation, absence d’arythmie atriale (mais les patients ne portaient de REVEAL®), absence de recours à une cardioversion, et absence d’utilisation d’anti-arythmique pour le groupe ablation. En l’absence d’aveugle et de groupe sham, les critères de jugement sur les symptômes ne sont pas analysables. Si, contrairement à EARLY-AF, on ne connaît pas le pourcentage de patients obèses ou l’IMC moyen, on a cette fois-ci les doses de traitement utilisées à la fin de l’étude (majoritairement du flécaïnide à 200 milligrammes ou moins par jour, ce qui n’est pas un traitement anti-arythmique très « lourd »).

STOP-AF : critère primaire

Là encore l’ablation fait mieux sur le critère primaire que le traitement antiarythmique. Mais… le recours à l’ablation fait partie du critère de jugement principal, ce qui va favoriser le bras instrumental : patients comme médecins (qui ne sont pas aveugles du bras attribué) du groupe pharmacologique vont être tentés de recourir à l’ablation en cas de persistance d’accès de fibrillation atriale ! 15 patients du groupe traitement ont eu recourt à l’ablation : si on enlève cet élément du critère de jugement, 26 événements ont lieu dans le groupe ablation et 36 dans le groupe traitement pharmacologique. En reprenant le critère de EARLY AF (à la différence qu’il n’y a pas, ici, de monitoring permanent), on obtient 22% de récidive de fibrillation atriale dans le groupe ablation, et 36% dans le groupe pharmacologique, après un an de suivi. Est-ce encore significatif ?

EAST-AFNET-4

Les deux études dont je viens de parler mentionnent dans leur discussion l’étude EAST-AFNET 4, comme un argument pour normaliser rapidement le rythme des patients en fibrillation atriale.

Cette étude a inclus 2.789 patients âgés de plus de 65 ans présentant une fibrillation atriale diagnostiquée depuis moins d’un an, ayant un antécédent d’accident vasculaire cérébral ou d’accident ischémique transitoire, et à haut risque cardiovasculaire par ailleurs. La randomisation se faisait entre un contrôle du rythme précoce (antiarythmiques et/ou ablation et/ou cardioversion) ou un contrôle de la fréquence cardiaque. Encore une fois il s’agit d’une étude en ouvert : les patients savent dans quel groupe ils sont randomisés. Il est important de noter que les patients du groupe contrôle du rythme devaient adresser un électrocardiogramme 2 fois par semaine et en cas de symptômes (ce qui n’était pas le cas du groupe contrôle de la fréquence), la mise en évidence d’un accès de fibrillation atriale entraînant une visite au centre médical pour modifier le traitement. Avec cet envoi d’ECG bi-hebdomadaire, le groupe rythme se trouvait donc bien mieux suivi, une ischémie par exemple pouvant être facilement dépistée et prise en charge, ce dont ne bénéficiait pas le groupe contrôle.

ESAT-AFNET-4 : critère primaire

Le critère primaire était un critère composite de décès pour causes cardiovasculaires, d’accidents vasculaires cérébraux ischémique où hémorragique, ou d’hospitalisation pour décompensation cardiaque ou syndrome coronarien aigu. Je passe encore une fois sur l’absence de pertinence des critères subjectifs de qualité de vie. Le critère de sécurité inclus à nouveau les décès (toutes causes) et les accidents vasculaires cérébraux ischémiques… L’étude a été arrêté précocement après 5 ans de suivi pour efficacité (ce qui favorise le bras contrôle du rythme), avec un critère primaire survenant chez 3,9 pour 100 personnes-années dans le groupe contrôle du rythme et 5 pour 100 personnes-années dans le groupe contrôle de la fréquence. Il y a une diminution de la mortalité cardiovasculaire, mais aussi une baisse des hospitalisations pour insuffisance cardiaque ou syndrome coronaire, critères relativement « mous » et subjectifs, pour une étude réalisée en ouvert.

La fréquence des effets secondaires est similaire dans les deux groupes. Si la iatrogénie est plus importante dans le groupe contrôle du rythme, les accidents vasculaires cérébraux et les décès sont moins importants dans le groupe contrôle du rythme que dans le groupe contrôle de la fréquence cardiaque, ce qui permet en fait de tirer à la fois le critère primaire et le critère de sécurité. Par ailleurs, les visites beaucoup plus fréquentes dans le groupe contrôle du rythme ont forcément un impact sur la prise en charge et donc sur le pronostic de ces patients. Il s’agit donc non pas d’une étude entre contrôle du rythme et contrôle de la fréquence mais plus d’une étude entre suivi rapproché et contrôle du rythme vs suivi moins rapproché et contrôle de la fréquence, en prévention secondaire d’un accident vasculaire cérébral ou un accident ischémique transitoire et à haut risque cardiovasculaire.

Les résultats sont totalement à l’opposé d’AFFIRM qui a inclus des patients tout aussi âgés, avec une fibrillation aussi précoce et un taux de rythme sinusal la première année similaire à EAST-AFNET. Je ne pense pas, comme certains commentateurs l’ont évoqué, que cette différence sur le critère primaire soit juste liée à la moindre utilisation d’anticoagulants dans le groupe contrôle de la fréquence de l’étude AFFIRM (70 pour 100 en fin d’étude) : le critère primaire d’AFFIRM était la mortalité totale, plus faible dans le groupe contrôle de la fréquence que dans le groupe contrôle du rythme – avec un p à 0,08 cependant. La méthodologie d’EAST-AFNET favorise en fait énormément (trop) le bras contrôle du rythme.

Conclusion

Au total deux études publiées ces derniers jours suggèrent un bénéfice de l’ablation de fibrillation atriale par rapport au contrôle du rythme par voie pharmacologique dans la prise en charge de la fibrillation atriale paroxystique récente. Ce bénéfice se limite en fait à un meilleur contrôle des accès de fibrillation atriale à court terme (un an), sans présager de l’effet sur des critères cliniques durs tels que l’insuffisance cardiaque ou la mortalité, et sans information sur le bénéfice sur la qualité de vie. Ces études ne valident en aucun cas l’usage précoce de l’ablation de fibrillation atriale, déjà largement utilisée alors même qu’elle n’a, à ce jour démontré aucune d’efficacité sur les critères cliniques durs, et qu’aucune étude randomisée contre traitement pharmacologique et prise en charge des facteurs de risque, en aveugle des patients et des médecins (placebo et procédure sham) n’a jamais été réalisée.

L’étude EAST-AFNET présente à mon sens de très importants défauts (arrêt précoce, absence d’aveugle, suivi plus rapproché du groupe contrôle du rythme, recoupement entre facteurs du critère primaire et du critère de sécurité) pour permettre de conclure qu’une prise en charge agressive précoce d’une fibrillation atriale serait bénéfique pour les patients, les données allant à l’encontre de tout ce qui a été publié jusqu’ici. Et il ne faudrait pas la prendre comme argument pour justifier d’une ablation précoce : à peine 8% des patients d’EAST-AFNET ont bénéficié d’une ablation en début d’étude.

EAST-AFNET-4 : stratégie thérapeutique (gauche : contrôle du rythme ; droite : contrôle de la fréquence)

Il a fallu 30 ans à la coronarographie pour (ne pas) passer le test des études randomisées contre traitement pharmacologique dans l’angor stable, espérons que ce ne soit pas le cas pour l’ablation de fibrillation atriale. La fibrillation atriale ne vient pas seule, elle n’est peut être pas un objectif de traitement par elle-même mais le signe d’une maladie atriale dont la prise en charge est bien plus complexe. C’est la prise en charge globale métabolique des patients qui permettra de diminuer la charge en fibrillation atriale et d’améliorer leur pronostic. N’est-on pas en train d’essayer de traiter un symptôme sans chercher à comprendre la maladie sous-jacente ?

Une réflexion au sujet de « Non, ce n’est pas le retour de l’ablation de fibrillation atriale »

  1. merci pour ton billet, y’a aussi du boulot pour la prise en charge au long cours… je vois ce matin un patient intubé depuis 30 jours qui a encore de l’amiodarone pour une FA chronique de chez chronique (en plus de son B-)… c’est pas comme si il avait déjà une dysthyroïdie et qu’on arrive pas à le sevrer sur le plan respi…

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