Une brève histoire des IEC

Quoi de mieux pour commencer à parler d’insuffisance cardiaque sur ce blog que de revenir sur l’histoire de cette classe thérapeutique, dont l’usage a révolutionné la prise en charge de l’insuffisance cardiaque.


Les inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (IEC) ont été développés à partir d’un nonapeptide isolé dans le venin du serpent Bothrops jararaca (image : wikipédia). Le CAPTOPRIL fût le premier IEC oral, développé initialement, en raison de ses capacités vasodilatatrices, pour traiter l’hypertension artérielle.

Les IEC ont, depuis l’étude CONSENSUS, un rôle prépondérant comme traitement de première ligne de l’insuffisance cardiaque (IC) à FEVG altérée ou de la dysfonction ventriculaire gauche post-infarctus. La mise en évidence de l’efficacité de ces molécules a été une révolution (mais pas autant que l’arrivée des bétabloquants – mais c’est une autre histoire), qui a fait passer le paradigme thérapeutique de l’IC du traitement des exacerbations à la prévention de la dégradation de la fonction cardiaque.

La genèse

Au début des années 1970, l’équipe de John Ross montre que lorsque le ventricule travaille à un niveau de remplissage diastolique maximal (ce qui est le cas dans l’IC congestive), la performance myocardique est inversement corrélée à la postcharge : plus la pression artérielle systolique augmente, plus l’index cardiaque baisse (article ici et illustration à droite). L’idée fait son chemin qu’un traitement vasodilatateur apporterait un bénéfice aux patients IC, en facilitant le travail cardiaque. Le concept de maladie neurohormonale n’existe pas encore, et les considérations sont purement hémodynamiques. Dérives nitrés et prazosine (alpha bloquant) sont alors utilisés de manière empirique dans les tableaux d’IC décompensée et/ou avancée. Plusieurs études hémodynamiques, au tout début des années 1980, montrent que l’administration d’IEC à des patients IC permet de diminuer la postcharge et d’améliorer l’index cardiaque (cet article par exemple). Milton Packer en 1983 dans le JACC ou Eugen Braunwald dans le NEJM en 1984 (pour ne citer que les plus connus) soutiennent l’idée que les IEC sont les candidats les plus sérieux pour améliorer la prise en charge de cette maladie grave et rapidement mortelle.

Pourtant les classes postulant au titre de sauveur de l’IC étaient alors nombreuses : vasodilatateurs directs (dérivés nitrés, hydralazine), antagonistes neuro-hormonaux (IEC, alpha-bloquant comme la prazosine), inhibiteurs calciques, ou même béta-agonistes (comme le salbutamol !) ou agents inotropes non-glycosides à action vasodilatatrice (la milrinone, déjà). Mais les études restaient de relativement mauvaise qualité, bien qu’en double aveugle, avec de petits groupes, des suivis de courte durée, et des critères de jugements intermédiaires (durée d’exercice, classe NYHA, évaluation hémodynamique, …) ; et finalement des données d’efficacité contradictoires, notamment entre l’amélioration clinique à court terme et l’efficacité à « long » terme. On relevait cependant déjà que l’apparente efficacité n’était pas nécessairement liée à une amélioration de la FEVG. La lecture des revues de la littérature de Lipkin et Poole (dont est extrait le tableau ci-dessous) ou de Furberg et Yusuf parues toutes les deux en 1985, montre bien l’état des connaissances de l’époque et les doutes sur les traitements à proposer.

Lipkin et al, BMJ, 1985

A la lumière de ce que l’on sait aujourd’hui, je ne peux que souligner ce passage de l’article de Furberg et Yusuf :

the combined mortality rate data from the trials of the angiotensin converting enzyme inhibitors (4% treated compared with 8% among the control subjects), appear promising and give us hope that pharmacologic treatment of patients with CHF may alter prognosis. […] Moreover, the promising results of the angiotensin converting enzyme inhibitors have been highlighted over and above other vasodilators after perusing the data (i.e., post-hoc and data derived), and it is possible that the true effects of the angiotensin converting enzyme inhibitors when evaluated in an adequately sized study may turn out to be more modest, although still worthwhile. These currently available results should only provide us with a hypothesis that angiotensin converting enzyme inhibitors may reduce mortality, and this must be tested in future studies. In this context, it may be noteworthy that the angiotensin converting enzyme inhibitors, unlike the many other direct-acting vasodilators, counteract one of the chief underlying neurohumoral mechanisms that mediate vasoconstriction and may be theoretically more advantageous”.

CONSENSUS sera publiée en 1987, le premier patient étant enrolé en avril 1985, au moment de la parution de ces lignes…

Les premières études de mortalité

CONSENSUS est presque la première étude moderne de mortalité dans l’IC. Le suivi n’est que de 6 mois, l’étude ayant été interrompue prématurément, le comité de pilotage jugeant que la différence de mortalité en faveur de l’ENALAPRIL justifiait d’arrêter l’étude : réduction absolue de la mortalité totale de 18 % à un an, avec un nombre de patients à traiter de 7 ; le gain d’espérance de vie est estimé à un an. Elle reste à ce jour la seule étude à n’avoir inclus que des patients à haut risque, en classe IV de la NYHA. Je reviendrai en détail sur cette études et les implications thérapeutiques dans le prochain billet consacré aux IEC.

CONSENSUS fait suite à plusieurs études de faible effectif, parues entre 1983 et 1985, étudiant sur des critères intermédiaires (notamment la tolérance à l’exercice) l’effet des IEC (CAPTOPRIL et ENALAPRIL). C’est d’ailleurs une étude avec le CAPTOPRIL, le Captopril Multicenter Trial, parue en 1983 qui est considérée comme le premier essai clinique moderne rigoureux dans l’IC (randomisé contre placebo, multicentrique et en double aveugle) en dépit d’un suivi d’à peine 12 semaines. Cette étude fera l’objet d’une analyse post-hoc, publiée en 1988 (à lire ici) montrant une baisse significative de la mortalité (4 vs 21 %) et ouvrant la voie à l’étude SAVE. Suivront les études SOLVD, AIRE et TRACE, qui toutes montreront une baisse de la mortalité totale avec le CAPTOPRIL, le RAMIPRIL ou le TRANDOLAPRIL.

Mais l’histoire des traitement vasodilatateurs dans l’IC à FEVG altérée aurait pu être différente. En effet, quelques mois avant la publication de CONSENSUS parait, toujours dans le NEJM, l’étude V-HeFT-I menée par l’administration de vétérans américains et initiée en 1980, (et donc bien avant l’émergence des IEC comme candidats sérieux au titre de traitement de l’IC) comparant la prazosine d’une part, l’association isosorbide dinitrate et hydralazine d’autre part, à un groupe placebo. Le critère primaire, la mortalité totale, survient chez 44% des patients du groupe placebo, 49% des patients du groupe prazosine, et 39 % du groupe isosorbide dinitrate et hydralazine. Les auteurs réaliseront plusieurs tests statistiques pour juger de la significativité de la baisse de la mortalité dans le groupe isosorbide dinitrate et hydralazine, le p variant entre 0,046 et 0,093… 

C’est pour lever l’ambiguïté entre IEC et isosorbide dinitrate + hydralazine que sera menée l’étude V-HeFT-II, comparant ENALAPRIL à isosorbide dinitrate + hydralazine chez des patients IC « tout venant » (c’est-à-dire pas forcément en post-infarctus). L’étude sera publiée en 1991 dans le NEJM, avec un résultat sans appel : la mortalité totale à deux ans (critère primaire) dans le groupe ENALAPRIL est de 18 %, contre 25 % dans le groupe isosorbide dinitrate + hydralazine (p à 0,016). Cette étude renforcera l’idée que l’effet bénéfique des IEC n’est pas uniquement le fait d’une amélioration hémodynamique…

Conclusion… provisoire

A partir d’une hypothèse physiopathologique, les IEC ont gagné leur place comme traitement de base de l’IC grâce aux premières études d’intervention moderne, démontrant pour la première fois qu’un traitement pouvait diminuer la mortalité totale dans l’IC.

Dans le billet suivant, je reviends sur ces 5 études (CONSENSUS, SOLVD, SAVE, AIRE et TRACE), sur ce qu’elles ont apporté et sur ce qu’on peut en tirer en matière de choix de molécule et de dose.

2 réflexions au sujet de « Une brève histoire des IEC »

  1. Félicitations pour le papier rafraîchissant et utile car on se souviendra que de la date l’entree Dans le monde de l’EBM cette evidence based médecine qui guide notre pratique aujourd’hui
    PK

    Aimé par 1 personne

Répondre à Philippe Le Conte Annuler la réponse.

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