On considère souvent que l’effet bénéfique des IEC dans l’insuffisance cardiaque (IC) à fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) altérée est un effet de classe, et que tous les IEC sont équivalents dans cette indication. C’est en tout cas ce que j’ai appris au cours de mon externat, et confirmé plus tard lors de mon internet ou du DIU de Prise en charge de l’insuffisance cardiaque. En revanche, il n’y a pas d’effet classe pour les bétabloquants ou les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2. Alors, doit-on faire attention à la molécule que l’on utilise pour prendre en charge nos patients souffrant d’une IC avec altération de la FEVG ?

Un peu de physiopathologie et de pharmacologie

L’angiotensinogène sécrété par le foie est clivée en angiotensine 1 par la rénine, puis en angiotensine 2 par l’enzyme de conversion (ECA). L’angiotensine 2 stimule la synthèse d’aldostérone. Le résultat global de l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est l’augmentation de la rétention hydrosodée et du volume intravasculaire (majoration de la précharge cardiaque) et la stimulation de la vasoconstriction (majoration de la postcharge cardiaque). Le SRAA compense initialement la baisse du débit cardiaque et de la pression de perfusion secondaires à l’IC. Cependant il s’avère rapidement délétère en majorant le travail myocardique. Au niveau myocardique, l’angiotensine II favorise, notamment en post-infarctus, le remodelage ventriculaire, processus complexe impliquant des changements génétiques, moléculaires, et cellulaires au niveau des cardiomyocytes et de l’interstitium et entrainant progressivement des altérations structurelles et fonctionnelles du myocarde.

L’effet bénéfique des IEC passe par une inhibition de la conversion de l’angiotensine 1 en angiotensine 2, entrainant une baisse des résistances artérielles périphériques. Contrairement aux autres traitements vasodilatateurs, le traitement par IEC n’entraine pas de tachycardie compensatrice. En effet, l’angiotensine 2 stimule l’activité sympathique, et le traitement par IEC diminue effectivement la concentration plasmatique en noradrénaline. Sur le plan hémodynamique, le traitement par IEC permet de diminuer les pressions ventriculaires gauches et pulmonaires, de diminuer le travail cardiaque et d’augmenter l’index cardiaque (voir par exemple ici ou ici). Il n’y a pas de tachyphylaxie sous traitement par IEC, et il semble que certains patients mettent même plusieurs mois avant de bénéficier pleinement du traitement. Les IEC ont également de multiples effets au niveau cellulaire, permettant de lutter contre l’apoptose, la fibrose et l’hypertrophie myocardiques.

Rappelons que l’ECA assure la dégradation de la bradykinine. Les IEC empêchent donc cette dégradation et augmentent le taux circulant de bradykinine. C’est par ce fait qu’ils entrainent leurs effets secondaires les plus courants : la toux et l’angio-œdème. Néanmoins, la bradykinine favorise la vasodilatation artérielle et la relaxation myocardique et améliore la contraction myocardique (lire ici). Une partie des effets bénéfiques des IEC pourrait donc passer par l’augmentation de la bradykinine circulante. Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine 2 n’agissent pas sur la voie de la bradykinine, ce qui pourrait en partie expliquer leur moindre efficacité dans l’IC.

Que disent les sociétés savantes ?

L’European Society of Cardiology , si elle ne dit pas clairement de limiter le choix de l’IEC, ne mentionne dans ses recommandations de 2016 que 5 molécules (CAPTOPRIL, ENALAPRIL, LISINOPRIL, RAMIPRIL, TRANDOLAPRIL) (je reviens dans un autre billet sur le cas particulier du LISINOPRIL). Les recommandations du NICE anglais publiées fin 2018 s’en remettent au « jugement clinique » du praticien pour choisir la molécule, et la mise à jour 2017 des recommandations américaines ne sont pas plus précises.

Pourquoi évoquer un effet classe ?

J’ai eu du mal à retrouver l’origine de l’idée que les IEC seraient tous équivalent pour prendre en charge l’IC à FEVG altérée. Il semble que cela remonte à une méta-analyse publiée en 1995 et rassemblant les résultats des études, publiées ou non, ayant porté sur l’effet des IEC comparativement au placebo dans l’IC à FEVG altérée, en dehors du contexte du post-infarctus immédiat ; le plus grand contingent étant représenté par l’ENALAPRIL du fait des études CONSENSUS et SOLVD-treatment (47% des patients). La conclusion des auteurs est la suivante :

« This overview of 32 randomized controlled trials in 7.105 patients with symptomatic CHF clearly indicates that treatment with ACE inhibitors reduces the risk of death and hospitalization for CHF. The overall mortality results were consistent with those of two major trials, SOLVD and CONSENSUS. Although statistically significant reductions in mortality were observed only with enalapril, similar directional effects were observed with several other agents. […] Since the reductions in mortality and the combined endpoint of mortality and hospitalizations for CHF appear to be consistent among the various ACE inhibitors, this suggests the likelihood of a class effect ofACE inhibitors. »

Allons voir les résultats sur la mortalité totale. On constate deux choses. D’une part que le gain de mortalité totale se ferait dans les 3 premiers mois de traitement ; au delà il ne semble plus y avoir de différence, mais le nombre d’études avec un suivi prolongé est faible (alors que l’on parle d’une maladie chronique). Mais surtout, quoi qu’en dise les auteurs, seuls le CAPTOPRIL ou l’ENALAPRIL montrent une amélioration de la mortalité totale. Pour toutes les autres molécules, l’intervalle de confiance chevauche allègrement 1. Je vous laisse regarder dans l’article les données sur le critère mortalité et hospitalisation pour insuffisance cardiaque qui sont du même ordre…

Si vous lisez en détail cette méta-analyse et vous reportez aux études citées, vous verrez que la qualité de certaines laisse à désirer. Et à rassembler de mauvaises études, on obtient une mauvaise méta-analyse. Il semble pourtant que ce papier fonde le concept actuel d’effet classe des IEC dans l’IC. Des études de mortalité de qualité, il en existe pourtant…

Les études fondatrices

Par études fondatrices, je parle des cinq études de mortalités qui ont fondé l’utilisation des IEC dans l’IC à FEVG altérée. J’ai repris dans un tableau les caractéristiques de ces études. Certains renseignements sont malheureusement introuvables dans les publications originales. Bien qu’elle furent les premières études de mortalité (le critère primaire est la mortalité totale !) la transcription des résultats n’est pas aux standards actuels, et il n’y notamment pas de supplementary materials.

CONSENSUS et SOLVD-treatment ont été menées avec l’ENALAPRIL. Ce sont les seules à avoir inclus des patients qui n’étaient pas obligatoirement en post-infarctus. Dans CONSENSUS, les patients, obligatoirement en stade IV de la NYHA, devaient être à plus de deux mois d’un éventuel infarctus myocardique, et seuls 47 % avaient effectivement un antécédent de nécrose myocardique. Dans SOLVD-treatment, 65 % des patients avaient un antécédent d’infarctus du myocarde, et le délai minimal entre l’évènement et l’inclusion était d’un mois. Les trois autres études (SAVE avec le CAPTOPRIL, AIRE avec le RAMIPRIL et TRACE avec le TRANDOLAPRIL) ont été réalisées spécifiquement chez des patients en post-infarctus, en introduisant le traitement à partir du 3^ème jour. Les cinq études démontrent une supériorité du traitement par IEC par rapport au placébo sur la mortalité totale.   

Avant CONSENSUS, la mortalité annuelle dans l’IC pouvait atteindre 50 %. Notez les taux de mortalité des bras contrôle de ces études, avec notamment dans CONSENSUS, qui a inclus des patients particulièrement graves, une mortalité à 6 mois de 44 %… Le traitement repose à l’époque quasi exclusivement sur les diurétiques et la digitale (la digoxine faisait déjà, au milieu des années 1980, l’objet de débat sur son utilité ou chez le patient en rythme sinusal, ou chez le coronarien, ou en prise chronique, la molécule n’ayant pas été évaluée dans un essai clinique…).

Les auteurs relèvent, dès CONSENSUS, que la mortalité totale diminue en raison d’une baisse de la mortalité par défaillance cardiaque, mais que les IEC ne semblent pas avoir d’influence majeure sur la mortalité par trouble rythmique. L’augmentation de l’activité sympathique dans l’insuffisance cardiaque, et son caractère péjoratif (il existe une corrélation entre l’augmentation du taux de noradrénaline circulante et la mortalité), était déjà connus au moment de CONSENSUS. Comme l’angiotensine 2 stimule l’activité sympathique, et qu’il avait été montré une baisse de la concentration en noradrénaline sous traitement par IEC, on espérait alors que les IEC agiraient aussi sur la composante rythmique de la mortalité. Quelques visionnaires trouveront une autre solution, contre-intuitive à cette époque…

Ils notent aussi, qu’au-delà de la baisse de la mortalité totale, le recours aux hospitalisations diminue sous IEC. Après CONSENSUS, le protocole des études suivantes autorisera, en cas d’aggravation trop importante de l’IC, à donner aux patients un IEC en plus du comprimé (placebo ou IEC) à l’étude. Les auteurs de SAVE analysent bien comment les patients nécessitant l’adjonction d’un IEC

• sont moins nombreux dans le groupe CAPTOPRIL
• sont à risque plus important de mortalité,
• le pronostic des patients à qui on ajoute un IEC est meilleur s’ils étaient préalablement dans le groupe CAPTOPRIL.

Une méta-analyse reprenant les données individuelles de 4 de ces 5 études (CONSENSUS n’est pas incluse, probablement parce qu’il s’agit d’un étude un peu à part en raison de la gravité particulièrement importante des patients et du suivi plus court que pour les autres études), parue en 2000 permet de préciser certains éléments. D’une part le bénéfice en termes de mortalité totale apparait dès les premières semaines de traitement et se maintient à long terme, sans pour autant nécessairement s’accentuer dans le temps. D’autre part le bénéfice existe quelque soit la sévérité de la dégradation de la FEVG, même s’il semble que les patients ayant les dysfonctions ventriculaire gauche les plus importantes bénéficient peut-être plus du traitement.

Les auteurs ont calculé l’intérêt des IEC à partir des données de cette méta-analyse. La réduction absolue de mortalité totale est de 6 % (réduction relative de 25 %) lors d’un traitement de 2,5 ans en moyenne. Ce qui revient à un décès évité pour 15 patients traités pendant 30 mois. L’effet global des IEC est peut-être même plus important si on prend en compte que dans CONSENSUS, le traitement de 6 patients pendant 6 mois permettait d’éviter un décès…

Quelle molécule choisir ?

Récapitulons nous. Le concept d’effet classe motivant la prescription de n’importe quel IEC reposerait sur une méta-analyse de 1995 qui considère qu’une tendance statistiquement non significative permet de poser un concept de cette importance. D’un autre côté, nous avons 4 molécules ayant démontré – dans des essais cliniques randomisés, en double aveugle, contre placébo – une efficacité en terme de baisse de la mortalité totale.

Parmi les IEC étudiés, certains sont-ils meilleurs que d’autre ? L’ECA existe sous deux formes : circulante d’une part, et endothéliale d’autre part ; cette dernière forme peut devenir circulante sous l’action d’une carboxypeptidase. C’est la forme tissulaire qui est probablement responsable de manière prédominante du métabolisme de l’angiotensine 1. Les IEC se différencient par leur affinité pour l’ECA tissulaire : le RAMIPRIL et la TRANDOLAPRIL ont une haute affinité tissulaire et donc un haut degré de suppression de l’activité de l’ECA tissulaire, au contraire de ENALAPRIL et du CAPTOPRIL. L’efficacité des premiers pourrait donc être supérieure en dépit d’une action équivalente sur l’ECA circulante. Cette différence d’affinité est d’autant plus intéressante que le myocarde lui-même synthétise de l’enzyme de conversion, d’autant plus qu’il est défaillant, et que les IEC à haute affinité tissulaire pourraient être plus efficaces sur le remodelage. Néanmoins aucune différence clinique nette n’a jamais été mise en évidence selon le degré d’affinité des IEC, et aucune étude clinique robuste n’a jamais été (et ne sera probablement jamais) menée pour comparer, sur le plan de la mortalité, deux IEC entre eux dans l’IC.

Mon avis personnel est que, afin d’être certain d’apporter un bénéfice à nos patients, autant se limiter aux molécules éprouvées dans les études cliniques, à savoir CAPTOPRIL, ENALAPRIL, RAMIPRIL et TRANDOLAPRIL (notez que je n’ai toujours pas mentionné le LISINOPRIL…). Le CAPTOPRIL n’est plus guère utilisé en raison de sa posologie : 3 prises par jour est une contrainte importante, d’autant plus chez des patients qui n’ont normalement pas que cette classe thérapeutique dans leur traitement. Si on est un peu extrémiste, on pourrait restreindre à l’ENALAPRIL la prise en charge d’une IC par cardiopathie non ischémique, puisque tous les autres molécules n’ont été testées qu’en post-infarctus… Bien que largement utilisé et ayant une AMM dans cette indication, je pense que l’usage du PERINDOPRIL est à éviter, en l’absence d’étude de mortalité chez les patients ayant une altération de la FEVG… Non pas que la molécule soit nécessairement inefficace, mais parce que nous avons d’autres molécules dont on sait qu’elles sont efficaces.

Et chez les patients asymptomatiques ?

Les études ont inclus dans la quasi-totalité des cas des patients ayant une FEVG inférieure à 40 % et des signes et symptômes d’IC. Seule l’étude SAVE a inclus des patients asymptomatiques, ayant une altération de la FEVG dans les jours suivant un infarctus du myocarde. Les données de sous-groupe montrent que les patients en classe NYHA I semblent bénéficier du traitement tout autant que les patients en classe II ou plus, y compris pour la mortalité totale. Dans les études ayant analysé l’effet des IEC dans le post-infarctus indépendamment de la FEVG (ISIS 4, GISSI 3, CCS, etc… – sur lesquelles je ne m’étendrais pas ici), le bénéfice du traitement est plus important en cas d’altération de la FEVG que chez les patients à FEVG normale.

En dehors du cas particulier du post-infarctus, seule l’étude SOLVD-prevention nous apporte des éléments de réflexion. Il s’agit d’une étude faite chez des patients avec une FEVG inférieure à 35%, asymptomatique ou paucisymptomatique (2/3 sont en classe I de la NYHA, le reste en classe II). Comme dans SOLVD-treatment, la titration se faisait de 2,5 mg 2x/j à 10 mg 2x/j. Après un suivi de 37 mois, la prise d’ENALAPRIL n’a aucune efficacité sur la mortalité totale ou cardiovasculaire. En revanche, la prise d’ENALAPRIL réduit de manière largement significative le risque de développer une IC symptomatique ou d’être hospitalisé une première fois pour IC (RRR -36% et -37% respectivement). SOLVD-prevention a eu seul problème : la mortalité totale est « l’hypothèse principale », le développement de l’IC une « hypothèse subsidiaire » ; on croit comprendre que le critère primaire est un critère combiné, mais la définition exacte du critère primaire de l’étude n’est jamais précisée, et il s’avère que cette étude est peut-être neutre…

En 2003 sera publié dans le Lancet le résultat du suivi à 12 ans qui montre cette fois-ci un effet positif sur la mortalité totale (42,3 % de mortalité dans le groupe ENALAPRIL contre 48,2 % dans le groupe placebo ; RRR 16 %). Au bout de 11 de suivi médian, l’espérance de vie est augmentée de 9 mois ; le NNT est environ à 17. L’analyse montre que les courbes de mortalité divergent de manière notable à partir de la troisième à quatrième année.

Ainsi chez le patient présentant une altération asymptomatique de la FEVG, la prescription d’IEC est possiblement bénéfique, mais à plus longue échéance que chez le patient symptomatique. Peut-être parce que l’activation du système rénine-angiotensine est moindre dans ce cas-là.

Conclusion

Les IEC sont le premier pilier de la prise en charge moderne de l’IC. Ils diminuent de manière substantielle la mortalité totale d’une pathologie grave et qui était rapidement mortelle il y a 30 ans.

Difficile de dire s’il existe ou pas un effet classe. La seule façon de le savoir serait qu’un IEC échoue à demontrer une efficacité dans la prise en charge de l’IC à FEVG altérée. Mais il est probable qu’il n’y aura plus d’étude de morbi-mortalité avec cette classe thérapeutique.

Ma vision de ce traitement est que

• Tout patient symptomatique ayant une FEVG inférieure à 40 % DOIT bénéficier d’un traitement par IEC. Ne pas le faire est à une perte de chance inadmissible. On pourra remplacer l’IEC par autre chose en cas d’intolérance, mais l’IEC est le traitement de première ligne.
• Il vaut mieux se limiter aux molécules qui ont fait preuve d’une efficacité au cours d’essais randomisés contre placebo : CAPTOPRIL, ENALAPRIL, RAMIPRIL et TRANDOLAPRIL. Pourquoi utiliser dans cette indication des molécules pour lesquelles nous n’avons pas de données robustes ?
• Faut-il se limiter à l’ENALAPRIL en cas de cardiopathie non-ischémique, et réserver CAPTOPRIL, RAMIPRIL et TRANDOLAPRIL aux patients ayant une cardiopathie ischémique ? Personnellement j’utilise beaucoup l’ENALAPRIL, surtout en cas de cardiopathie non étiquetée. En cas de cardiopathie ischémique, j’ai une préférence pour le TRANDOLAPRIL, en raison de ses propriétés pharmacodynamiques (même si, une fois encore, aucune traduction clinique claire n’a été rapportée) (et je ne modifie pas un traitement par IEC bien toléré sur ce seul argument).
• Le traitement par IEC d’un patient ayant une altération asymptomatique de la FEVG me semble pertinente, d’autant plus si le patient est jeune, car le bénéfice semble long à apparaitre. L’ENALAPRIL est la seule molécule à avoir été testée chez des patients avec des atteintes non ischémiques, et sur une durée très prolongée. C’est à mon avis la molécule à privilégier

L’essentiel néanmoins est que le patient ait un IEC ; choisissez celui que vous connaissez…