Angioplastie des occlusions coronaires chroniques

Le JAMA Network Open à publié en juillet 2023 une méta-analyse qui ne devrait être mentionnée que par le monumental raté du reviewing, bien qu’elle constitue un parfait exercice de lecture critique pour les futurs (et les actuels) médecins. L’objet de cette méta-analyse est d’étudier l’impact sur les symptômes de l’angioplastie des occlusions coronaires chroniques (l’acronyme francophone devrait être OCC, mais comme dans beaucoup de cas, c’est la dénomination anglo-saxonne qui s’est imposée en pratique quotidienne, et la suite du texte parlera donc de CTO – chronic total occlusion. Il est intéressant de constater qu’en France cet acronyme regroupe à la fois la lésion et le geste de désobstruction de la lésion). Les auteurs concluent fièrement que l’angioplastie de ces occlusions chroniques, chez des patients ayant une maladie coronaire stable, permet de diminuer les symptômes et améliorer la qualité de vie. Ce serait donc un acte pertinent, quand bien même on n’eut jamais démontré qu’il permit une diminution des évènements cardiovasculaires : à défaut d’aller mieux, les patients se sentent mieux. Evidemment, la conclusion à tirer de cet article est tout autre.

Après revue systématiques, les auteurs retiennent 7 études, dont seulement 3 sont des essais randomisés contrôlés (DECISION-CTO, COMET-CTO et EUROCTO). C’est déjà un problème majeur que de mélanger dans une même analyse des essais randomisé renseignant sur des liens de de causalité et des études observationnelles soulignant des corrélations. Je ne me pencherai pas sur ces 4 études observationnelles qui en aucun cas ne permettent de démontrer qu’une procédure de CTO apporte une bénéfice, qu’il soit symptomatique ou clinique. Le deuxième problème est que les 3 essais randomisés inclus dans l’analyse sont tous réalisés en ouvert. Médecins et patients sont au courant qu’une artère coronaire est occluse, et savent si elle a été ouverte ou non. Comment pensez vous qu’un patient va se sentir quand on lui dira que son artère jusque là occluse est désormais comme neuve, ou au contraire que l’artère restera occluse parce qu’il est dans le groupe « pas d’angioplastie » ? Le fait de faire quelque chose, même inutile, donne au patient l’impression de se sentir mieux. L’effet placebo fonctionne aussi en cas de procédure invasive. Comme je le répète à longueur de billet sur ce blog ou de messages sur les réseaux sociaux, l’évaluation de l’effet d’un traitement sur les ssymptômes ne peut se faire sans essai en aveugle, avec dans le cas des procédures interventionnelles, un bras sham avec réalisation en aveugle (pour le patient au moins). Aucun de ces 3 essais ne peut permettre la moindre conclusion quand à l’effet symptomatique de la désobstruction artérielle per se. Ils évaluent l’effet de l’ensemble de la procédure par rapport à aucune procédure. Ce fait fondamental est totalement ignoré des auteurs qui ne mentionnent à aucun moment dans leur discussion le rôle de l’effet placebo. Qu’aucun reviewer n’ai signalé cette absence me laisse assez pantois.

L’impact placebo de l’angioplastie, évoqué de longue date, est documenté depuis quelques années. ORBITA, premier – et seul, en attendant les résultats d’ORBITA 2 – essai randomisé évaluant l’angioplastie coronaire en double aveugle contre procédure sham dans la maladie coronaire chronique, à démontré l’effet placebo de ce geste. Lorsque personne ne sait, patient comme médecins, si l’artère à été angioplastiée ou non, il n’y a pas de différence en terme de tolérance à l’exercice. David Brown avait également montré, sur la base des données de l’étude COURAGE, que le bénéfice symptomatique de l’angioplastie dans la maladie coronaire chronique s’estompent en 2 à 3 ans : après quelques années, il n’y avait pas plus d’angor dans le groupe traité pharmacologiquement que dans le groupe angioplastie. De manière parallèle, si l’angioplastie d’une occlusion coronaire chronique dans l’essai COMET-CTO permettait une amélioration symptomatique (dans un essai en ouvert, rappelons le) alors même qu’il n’y avait pas de bénéfice clinique, cet avantage symptomatique n’était pas retrouvé dans l’analyse réalisée quelques années plus tard (temps de suivi moyen de 56 mois). L’atténuation de la différence symptomatique avec le temps, entre angioplastie et traitement pharmacologique, que ce soit dans COURAGE ou dans COMET-CTO est tout à fait similaire. Dans le registre CLARIFY, l’amélioration symptomatique survenait sans traitement dans 85% des cas. Cette méta-analyse ne démontre donc certainement pas un quelconque bénéfice symptomatique à l’angioplastie des occlusions coronaires chroniques. Elle démontre cependant qu’en 2023, on peut toujours publier n’importe quoi.

Traitement prolongé par anti-PCSK9

Les anti-PCSK9 sont une (relativement, désormais) nouvelle classe thérapeutique, utilisée dans le prise en charge de l’hypercholestérolémie, notamment en prévention secondaire de la maladie coronaire. En France, compte tenu à la fois des coûts de ces molécules et de la fréquence élevée de la maladie coronaire, leur prescription est restreinte et soumise à entente préalable. Dans l’étude FOURIER (étude de 26.000 patients), le traitement par evolocumab pendant 2 ans a permis la baisse du LDL-c de 60% (de 0,92 g/l à 0,30 g/l) (c’est sur la base des études autour des anti-PCSK9 que les nouvelles limites à 0,55 g/l en prévention secondaire ont été fixées – vous noterez que ces limites sont observationnelles et déterminées post-hoc, et que l’intérêt spécifique d’avoir moins de 0,55 g/l par rapport à moins de 0,7 g/l n’a pas été testé) et la baisse du critère primaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus myocardique, AVC, hospitalisation pour angor instable et revascularisation coronaire) (9,8% dans le groupe evolocumab vs 11,3% dans le groupe placebo ; HR 0,85; IC95% 0,79 – 0,92; p<0,001). Il n’y a cependant pas de baisse de la mortalité cardiovasculaire ou totale. Ce n’est pas ici que je reviendrai en détail sur cette étude et sur les autres autour des anti-PCSK9 (il faudrait/faudra un billet dédié pour être exhaustif). Le bénéfice est réel mais cependant modeste, sans baisse de la mortalité, pour des traitements chers. Je renvois mes lecteurs à cette méta-analyse Cochrane sur le sujet.

La question posée par l’étude FOURIER-OLE est celle de l’existence d’un effet « mémoire » du traitement par anti-PCSK9 (le terme anglais est legacy effect qu’on pourrait traduire par « héritage du traitement précoce », mais en parallèle du concept – discutable – de mémoire glycémique j’ai préféré le terme d’effet mémoire) et de son efficacité à long terme. En effet, le suivi médian dans FOURIER est de 2,2 ans contre plus de 4 ans pour l’étude 4S dans laquelle la baisse de mortalité totale n’apparaissait qu’après 1,5 années de suivi. Dans FOURIER-OLE, le suivi médian atteint 5 ans, le plus long dépassant 8 ans.

FOURIER-OLE n’est pas la poursuite de l’essai randomisé initial, mais une étude d’extension en ouvert : à la fin de FOURIER, on a proposé aux patients du groupe placebo de bénéficier eux aussi du traitement. D’une part ce type d’étude favorise invariablement le médicament testé. D’autre part, seuls 6.600 patients sur les 26.000 patients initialement randomisés ont été analysés. Il s’agit donc d’un groupe sélectionné de patients, qui sont un peu différents de ceux qui ne sont pas inclus : plus souvent caucasiens, ayant fait un peu plus d’infarctus myocardique mais un peu moins d’AVC. Le critère primaire est l’incidence des effets secondaires. Il s’agit donc avant tout d’une étude de sécurité. Les critères cliniques d’efficacité cardiovasculaires sont donc exploratoires.

FOURIER-OLE confirme que donner un anti-PCSK9 permet de faire baisser le taux de LDL-c de 58%, avec un taux médian de 30 g/L (IQR, 19–48 g/L) qui se maintient tout au long de la durée de l’étude. Cette baisse substantielle ne s’accompagne pas d’un excès d’évènements indésirables en comparaison de patients traités moins longtemps. Néanmoins, l’effectif est insuffisant pour détecter un évènement rare dont la fréquence serait inférieure à 1%, et en l’absence de groupe contrôle, on ne peut rien dire en comparaison de l’absence de traitement. Par ailleurs, si le suivi est conséquent, 5 ans reste une durée assez courte au regard de l’âge moyen des patients inclus (62 ans), qui vont probablement être traités pendant 10 voire 20 ans.

pic.twitter.com/qRhE9OqrSX

— Sanjay Kaul (@kaulcsmc) August 29, 2022

Concernant la protection cardiovasculaire conférée par le traitement, les patients ayant initialement reçu de l’evolocumab dans FOURIER ont un risque d’évènements moindre que ceux initialement assignés au groupe placébo (HR 0,85 ; IC95% 0,75–0,96 ; p=0,008). Il n’en faut pas beaucoup plus aux auteurs pour expliquer qu’il y a donc bien un effet mémoire du traitement par evolocumab. Il faut néanmoins rappeler qu’il s’agit d’un critère de jugement secondaire dans une analyse post-hoc sur un échantillon sélectionné de patients (sic). Plus important à mon sens, la divergence des courbes ne se poursuite pas avec le temps, et la différence de risque disparait rapidement au fil des années : deux ans après l’inclusion dans FOURIER-OLE, le bénéfice d’avoir eu le traitement précocement n’est plus significatif (figure 3 de l’article et voir les tweets du Pr Sanjay Kaul ci-contre) (on pourrait même s’interroger sur ce qu’il se passe 4 ans après le début de FOURIER-OLE). En outre, il n’y a pas de cohérence dans les bénéfices du groupe traité le plus longtemps par evolocumab. Si effectivement il y a un effet mémoire, on devrait normalement voir une augmentation du bénéfice avec le temps, en faveur de ceux traités le plus longtemps. L’autre hypothèse à garder en mémoire, est évidemment que tout ceci n’est peut être que du bruit statistique lié aux analyses multiples fait sur un sous-groupe de patients.

A mon avis, cette étude ne démontre pas un effet mémoire sous traitement par evolocumab, puisqu’en cas d’effet mémoire, le bénéfice du traitement devrait augmenter avec le temps d’exposition. Elle souligne plutôt que la baisse importante du LDL-cholestérol ne semble pas problématique en termes de sécurité clinique, et que l’effet bénéfique des anti-PCSK9 s’installe rapidement, la différence de risque entre les patients mis sous traitement après FOURIER et ceux sous traitement dès le début disparaissant en moins de deux ans.

Maladie coronaire stable : coronarographie ou coroscanner ?

L’avantage du coroscanner sur la coronarographie est de permettre la mise en évidence de lésions coronaires sans exposer le patient au risque d’une procédure invasive. C’est d’autant plus intéressant dans le contexte de la maladie coronaire chronique puisque la revascularisation n’est pas pertinente en première intention, et qu’il s’agit surtout d’éliminer une atteinte du tronc commun, seule indication relevant d’une revascularisation d’emblée. Par ailleurs, à peine un tiers des coronarographies diagnostiques réalisées pour une suspicion de maladie coronaire stable mettent en évidence des lésions coronaires significatives. En pratique quotidienne, nombre de patients sont donc exposés au risque d’une procédure invasive pour un bénéfice au mieux modeste. Il serait bien que les centres de coronarographie arrêtent de se gargariser du nombre de procédures réalisées, qui n’est en rien un gage de qualité de la prise en charge…

Afin de savoir si le coroscanner fait mieux que la coronarographie pour le diagnostic de maladie coronaire chronique, l’essai DISCHARGE (Diagnostic Imaging Strategies for Patients with Stable Chest Pain and Intermediate Risk of Coronary Artery Disease) a inclus 3.667 Patients adressés pour une coronarographie diagnostique en raison d’un tableau de douleur thoracique chronique avec probabilité intermédiaire (30-60%) de lésions coronaires (avec ou sans test fonctionnel préalable). Les critères d’exclusion se limitent à l’hémodialyse, la grossesse et l’absence de rythme sinusal (la fibrillation atriale rend la réalisation du coroscanner plus complexe). L’essai est pragmatique : les décisions thérapeutiques étaient laissées à la discrétion des équipes médicales locales et il n’y avait pas de recherche systématique d’élévation de la troponine ou d’apparition de lésions cérébrales. Ça me semble assez pertinent compte tenu des dissensions quant à la définition biologique des infarctus dans les essais cliniques et le peu de pertinence de ce critère comme critère de substitution de la mortalité. L’essai se concentre donc sur les infarctus myocardiques cliniquement pertinents, et c’est bien ce qui compte en pratique clinique.

L’âge médian est de 60 ans, et – de manière intéressante et bienvenue dans une étude sur la maladie coronaire – les femmes sont majoritaires. 78% des patients est ambulatoire. Le recours à une imagerie coronaire se fait pour une suspicion clinique de maladie coronaire pour 45% des cas (avec ou sans douleur thoracique, probablement sur la base de données d’examens complémentaires), pour angor sévère avec mauvaise réponse au traitement pharmacologique anti-angineux pour 20% (ce sont ces patients qui ont été inclus dans ISCHEMIA), test d’ischémie positif avec FEVG inférieure à 50% sans angor typique pour 15%. Après un suivi médian de 3,5 ans, le critère primaire composite (décès cardiovasculaire, infarctus non fatal, et AVC non fatal – adjudication des évènements en aveugle) survient chez 2,1% des patients du groupe « coroscanner » et 3% du groupe « coronarographie » (HR 0,70 ; IC95% 0,46 – 1,07 ; p = 0,1). L’essai est donc neutre : il n’y a pas de différence entre coroscanner et coronarographie dans le bilan diagnostic de la maladie coronaire stable symptomatique.

L’essai souffre cependant de plusieurs problèmes méthodologiques. D’une part la durée d’inclusion a été prolongée de 18 mois pour permettre d’inclure les 3.500 patients estimés nécessaires à la mise en évidence d’une baisse de 60% du critère primaire (bénéfice potentiel qui semble largement exagéré, même en considérant la comparaison entre un geste invasif et un geste non invasif). Ensuite le taux d’évènements est inférieur à celui prévu dans le plan statistique (1,4% prévu par an dans le groupe coronarographie). L’essai est donc largement sous-dimensionné, à la fois parce que le bénéfice du coroscanner n’est pas aussi important qu’anticipé, mais aussi parce que le risque de la population contrôle est inférieur au risque prédit.

Premier problème, la douleur n’est typiquement angineuse que dans 15% des cas, atypique dans 45% des cas et non angineuse dans 35% des cas. Quelle est la différence entre une douleur atypique et une douleur non angineuse ? Pourquoi avoir inclus des patients avec une douleur non angineuse, qui représentent un tiers de la population de l’étude ? Un tiers de la population a bénéficié d’un test d’ischémie avant l’examen coronaire, positif dans la moitié des cas – et donc négatif dans l’autre moitié : quel intérêt de faire l’examen coronaire si le test est négatif, ou quel intérêt de faire le test d’ischémie si on ne croit pas le résultat et qu’on envoie le patient en examen coronaire malgré le test négatif ? Une atteinte coronaire significative est mise en évidence chez seulement 25% des patients dans chaque groupe, et aucune atteinte chez 32% des patients du groupe « coronarographie » et 50% du groupe « coroscanner ». Peut-on vraiment parler d’une population à risque intermédiaire de maladie coronaire ? On est dans les mêmes ordres de grandeur que ceux de l’étude de l’étude de Patel et al qui retrouvait 37% de patients avec des lésions coronaires significatives et 40% de patients sans aucune atteinte coronaire. Pour les patients du groupe « coroscanner », l’atteinte coronaire est confirmée en coronarographie dans 75% des cas. En l’absence de lésion coronaire significative au coroscanner, la coronarographie trouve un résultat similaire dans 100% des cas.

En termes de sécurité, les complications de coronarographie ou d’angioplastie réalisées après le coroscanner étaient attribuées au coroscanner. Malgré cela, la taux de complication est inférieur dans le groupe « coroscanner » que dans le groupe « coronarographie » (0,5% vs 1,9% ; HR 0,26, IC95% 0,13-0,55), en rappelant que seulement 22% des patients du groupe « coroscanner » ont une coronarographie contre 97% du groupe « coronarographie ». Il y a également eu moins de revascularisation dans la groupe « coroscanner » (14% vs 18%).

EN première lecture, on pourrait dire que l’étude est neutre et que si le coroscanner ne fait pas mieux que la coronarographie, il ne fait pas pire. Néanmoins, l’essai est sous-dimensionné et semble avoir inclus une population pour laquelle, en fait, même une coronarographie n’était pas nécessaire. Et si en termes de diagnostic il n’y a pas de différence, il y a moins de complications dans une stratégie basée sur le coroscanner en première intention que dans celle basée sur une coronarographie en première intention. Le problème principal reste cependant que près de la moitié des examens ne montre aucune anomalie coronaire, ce qui est en soit un résultat, mais soulève la question d’une meilleure identification des patients.

Vite fait en passant

• Une analyse de sous-groupe d’Improve-it suggère qu’une élévation de la troponine dans les mois qui suivent une hospitalisation pour syndrome coronaire aigu est associée à une élévation substantielle du risque d’évènement cardiovasculaire. Le fait est que les patients ayant une atteinte coronaire importante sont à la fois ceux le plus à risque de faire des évènements et ceux ayant le plus de risque de souffrance myocardique/ischémie chronique, en rappelant que le relargage de troponine peut exister sans lésion cardiomyocytaire sévère. A l’heure actuelle, on ne sait pas quoi faire de ces données. Il conviendrait de faire un essai randomisé comparant l’adaptation de la prise en charge (augmentation du traitement statine ou antiagrégant ?) à l’absence d’adaptation pour savoir si ce dosage a un quelconque intérêt, en dehors de savoir que les patients les plus graves… sont les plus graves
• Une nouvelle étude vient remettre en question les épreuves d’effort systématique. Il s’agit d’une étude de cohorte rétrospective ayant analysé près de 80.000 patients ayant bénéficié d’une transplantation rénale, dont la moitié a bénéficié d’une épreuve d’effort en amont de la chirurgie. Par rapport à l’absence de test d’ischémie, la réalisation d’un test d’ischémie n’est pas associée à un bénéfice en terme de décès ou d’infarctus dans les 30 jours suivant la transplantation, et pourrait même être délétère (différence 1,9% ; IC95% 0 %-3,5%), non pas tant par le test d’ischémie en lui-même mais par les conséquences des gestes de revascularisation. Même ce qui semble être un dépistage inoffensif peut être associé à un préjudice lorsqu’il est utilisé à grande échelle chez des patients asymptomatiques. On a mieux à faire en cardiologie que ce genre de choses inutiles.