La possibilité que le SARS-CoV-2 soit responsable de myocardites a été évoqué dès le début de la pandémie. Elles ont été mentionnées dans les premières cohortes chinoises – associées à une importante mortalité – et plusieurs case report de myocardites fulminantes en phase aigüe ont été publiés. La découverte que le SARS-CoV-2 infectait les cellules via ACE2, enzyme-clef du système cardiovasculaire présente au niveau cardiaque donnait une base physiopathologique., surtout que le SARS-CoV-2 a une affinité pour son récepteur 20 fois supérieure au SARS-CoV-1 (responsable du SRAS au début du siècle), qui avait été mis en évidence dans un tiers des cœur autopsiés à Seattle en 2001.
On devait rapidement observer que les patients hospitalisés pour COVID-19 présentaient fréquemment une élévation des troponines, et que cette élévation était corrélée à un plus mauvais pronostic. Mais cette élévation dépend avant tout des comorbidités, de l’âge et de l’importance de l’atteinte systémique, comme dans les SDRA « classiques ». De sorte que le moins bon pronostic associé aux dommages myocardiques est lié plutôt à l’état de base du patient et à la sévérité de la COVID1-19 aiguë, et pas nécessairement à une implication cardiaque propre au SARS-CoV-2. Les mécanismes sous-tendant les atteintes cardiaques en phase aiguë sont variés et intriqués, et pas forcément spécifiques à une infection par SARS-CoV-2. Les dommages myocardiques peuvent participer d’une ischémie myocardique par occlusion coronaire (infarctus de type 1 par thrombose coronaire à la suite d’un rupture de plaque d’athérome favorisée par l’état inflammatoire ou la dysfonction endothéliale, ou par microangiopathie thrombotique), par hypoxie myocardique sans participation thrombotique (infarctus de type 2 favorisé par l’instabilité hémodynamique et l’hypoxémie du fait de l’atteinte du parenchyme pulmonaire ou d’une embolie pulmonaire) ou d’une destruction tissulaire induite par l’importance de la réponse inflammatoire antivirale générale. La myocardite virale par invasion cellulaire après fixation à ACE2 n’est qu’un mécanisme potentiel parmi d’autres de dégâts myocardiques.
L’emballement autour des myocardites liée au SARS-CoV-2 a pris une ampleur incroyable à la suite de la publication de l’étude de Puttmann et al dans le JAMA à l’été. Cette étude affirme qu’une inflammation myocardique serait retrouvée en IRM chez 60% des patients, y compris ceux ayant présenté une forme modérée ambulatoire. A la suite de cette publication, certains ont annoncé une épidémie d’insuffisance cardiaque dans les mois et années à venir (y compris dans l’éditorial accompagnant l’étude). Outre des problèmes statistiques relevé par le Pr D. Francis qui ont amené à la publication d’un manuscrit corrigé, le protocole présentait de nombreux biais : mélange des patients ayant souffert d’une COVID de sévérité différente, pas de groupe contrôle contemporain, problème de définition de la normalité amenant à une inflation des résultats anormaux. Nous avons été nombreux à alerter sur les problèmes de cette étude, et sur l’urgence à ne pas réaliser des IRM systématiques. Le Pr Venk Murthy a coordonné une lettre ouverte aux sociétés savantes demandant que les bilans cardiaques et notamment les IRM ne soient pas réalisés systématiquement en dehors d’études bien menées (c’est à dire comprenant notamment un groupe contrôle) ; lettre que j’ai, avec de nombreux autres médecins, cardiologues ou non, signé, et qui trouve tout son sens aujourd’hui.
Le SARS-CoV-2, virus à myocardite ?
De nombreuses études ont été rapidement publiées à la suite de celle de Puttmann (ici, ici ou là), présentant toutes de fortes limitations qui empêchent de tirer des conclusions fiables ; l’absence de groupe contrôle ou d’aveugle sont en général les biais les plus importants. L’hétérogénéité des résultats tient aux différences dans les protocoles des études, dans les définitions des atteintes myocardiques et dans les tailles limitées des échantillons.
Certains championnats nord-américains ont été purement et simplement interrompus à la suite de la publication du papier de Puttmann. La peur de la myocardite et de la mort subite qu’elle favorise a conduit les grandes ligues sportives américaines à mettre en place des protocoles d’évaluation cardiologique poussés et systématiques. Bien qu’adossés à un rationnel scientifique bien maigre, ils permettent la constitution de cohortes conséquentes de patients COVID. La fréquence des myocardites dans ces cohortes (137 patients, 145 patients, 789 patients, 1600 patients, 3000 patients) est concordante, aux environs de 0,5 %, chiffre encore surestimé par un biais de détection difficile à estimer en l’absence de groupe contrôle. Les évènements cliniques sont rarissimes avec des suivis allant jusqu’à plus de 4,5 mois après l’infection. La seule mort subite – récupérée – mentionnée dans l’ensemble de ces publications est survenue chez un patient ayant eu une IRM normale, et ne semble pas liée au SARS-CoV-2. La présence de symptomes cardiopulmonaires et une anomalie aux examens cardiovasculaires sont le plus souvent associés à une anomalie en IRM.
Les atteintes péricardiques, qui pourraient expliquer certains tableaux douloureux thoraciques, sont également rares. Une étude de petite taille retrouvait une atteinte péricardique chez un quart des patients, qu’il y ait ou non des symptomes, mais aucun groupe contrôle ne permet de dire si certaines images ne sont pas physiologiques, ni si ce ne sont pas des images normales après certaines infections virales. Une seule des cohortes de sportifs nord-américains mentionne la présence d’épanchement péricardique chez 2,9% des athlètes.
Je ne répèterai jamais assez (et je ne suis évidemment par le seul) que la présence d’un groupe contrôle bien défini est indispensable pour ne pas attribuer au SARS-COV-2 des anomalies qui n’en sont pas. Ainsi, une étude faite chez des sportifs très entrainés (triathlètes faisant en moyenne 12 heures de sport par semaine) retrouve un rehaussement tardif myocardique chez 37% des sportifs contre 2% des contrôle. Ce qui pourrait être considéré comme stigmate de myocardite si certains de ces patients passaient une IRM à la suite d’une COVID, est en fait une image normale dans cette population. Raison pour laquelle l’absence de groupe contrôle dans les cohortes de sportifs nord-américains ne permet pas de tirer de conclusions définitives notamment sur le caractère prédictif des examens réalisés en routine en cardiologie (ECG et échocardiographie ). Il en est de même pour toutes les populations étudiées, notamment dans celles plus exposées aux pathologies cardiovasculaires qui imprimeront leurs empreintes sur le myocarde. Il est en outre tout à fait possible qu’une partie des « anomalies » IRM considérées comme secondaires à une infection par le SARS-CoV-2 soient en fait communes après des infections virale respiratoires, régressives après quelques semaines ou mois et sans conséquence pathologique à long terme.
De ce fait, l’étude de Joy et al tout récemment publiée dans JACC cardiovascular imaging est fondamentale. C’est à ce jour l’étude méthodologiquement la plus robuste : recrutement prospectif, groupe contrôle issu de la même cohorte de patients, évaluation des examens en aveugle. Les auteurs ont comparé les IRM de patients ayant fait une COVID (asymptomatique à modérée) à des IRM de patients n’ayant pas fait de COVID et issus de la même population. A 6 mois de la séroconversion, des anomalies myocardiques sont identifiées chez 4% des patients. Des anomalies sont également retrouvées chez 4% des sujets sains. Cette étude ne signifie pas qu’il ne peut pas y avoir de myocardite après une COVID, et son design ne permet pas de différencier les patients ayant fait une myocardite dont ils auraient guéri de ceux n’ayant rien fait du tout. Elle souligne qu’à 6 mois d’une infection COVID ambulatoire, il n’y a pas d’impact évident du SARS-CoV-2 sur les structures ou la fonction cardiaques. Elle est donc tout à fait concordante avec les cohortes de sportifs nord-américains sur le fait que la probabilité d’une atteinte myocardique post COVID apparait (très) faible en l’absence de symptôme ou en cas de symptomes légers, et ne justifie en rien un bilan cardiaque systématique chez ces patients.
Le problème principale en pratique quotidienne est que la sensibilité de l’ECG pour le diagnostic de myocardite ne dépasse pas 50 %. Au contraire, la sensibilité de plus en plus importante des dosages de troponine entraine un chevauchement entre valeurs normales et pathologiques, notamment chez les patients sportifs, chez qui des élévations transitoires peuvent être observées après des exercices intenses. L’élévation de la sensibilité s’accompagnant d’une baisse de la spécificité, il faut être attentif à ce qu’une élévation isolée de la troponine chez des patients pas ou peu symptomatique ne s’accompagne pas de restrictions sportives ou de test itératifs inutiles (faux positifs). Dans l’étude de Joy et al, il existe une élévation de la troponine en égale proportion dans les deux groupes (donc y compris chez les sujets sains), ce qui interroge sur l’utilité d’un tel dosage dans la démarche diagnostique en pratique courante. De même, des modifications cardiaque bénignes chez le sportif (baisse modeste de la FEVG de repos, fibrose myocardique) peuvent compliquer l’analyse en imagerie (ETT ou IRM).
L’étude de Joy et al permet aussi de vérifier encore une fois qu’une « anomalie cardiaque » vue en IRM ne signifie pas forcément une pathologie cardiaque. L’étude de Puttmann a servi de justification pour des programmes d’IRM systématique chez tout patient ayant présenté une COVID. Or la multiplication des IRM va mener à l’augmentation de la mise en évidence d’anomalies isolées n’atteignant pas nécessairement les critères habituels de myocardite, mais qu’on voudra rattacher au tableau clinique (s’il existe). La présence de rehaussement tardif suggestif de fibrose au niveau du septum interventriculaire est ainsi classique chez les sportifs d’endurance sans que ces anomalies n’aient nécessairement de caractère pronostic ou même pathologique. La multiplication des IRM pourrait amener à considérer ces aspects comme suggestifs de myocardite sans que ce ne soit le cas. Faire des IRM de dépistage chez des patients asymptomatiques ou peu symptomatiques n’a pas de sens et pourrait même desservir les patients en posant des diagnostics erronés empêchant une prise en charge adéquate.
Que dit l’anatomopathologie ?
En dépit de la présence de SARS-CoV-1 dans les tissus cardiaques à Seattle, aucune myocardite lymphocytaire classique n’a été décrite, mais plutôt des infiltrats macrophagiques, qu’on retrouve dans les atteintes cardiaques d’autres sepsis notamment bactériens. De même, en dépit de la présence du SARS-CoV-2 dans les tissus cardiaques – parfois à des niveaux importants – les lésions les plus fréquentes sont des infiltrats inflammatoires macrophagiques sans myocardite ou des ischémies localises ; les larges plages de nécrose myocytaire ou les zones de myocardite lymphocytaire typique sont rares (ici et ici). Dans la plus large revue d’études autopsiques publiée à ce jour, des myocardites ne sont retrouvées que dans 7% des autopsies, avec une importante hétérogénéité de fréquence en fonction des études, favorisée par les variations de définition et par l’absence d’aveugle facilitant le surdiagnostic. Sur matériel autopsique, donc chez des patients ayant présentés des COVID sévères, le taux de myocardite lymphocytaire pourrait en fait ne pas dépasser 2 %, ce qui se rapproche des taux retrouvés pour le SARS ou le MERS.
Le virus n’est pas retrouvé dans les cardiomyocytes, mais dans les cellules endothéliales ou les péricytes péricapillaires – qui sont les cellules portant le plus d’ACE2 à leur surface. L’infection de ces cellules pourrait être responsable de dysfonction endothéliale et microvasculaire et favoriser thrombose et nécrose cellulaire localisées, expliquant l’aspect parsemé des nécroses myocytaires plutôt qu’en plage (ici, ici, ici et là). Cette même dysfonction endothéliale coronaire pourrait favoriser des anomalies microvasculaires coronaires, et peut-être expliquer certains tableaux de douleurs thoraciques dont le bilan reste normal.
Et en phase aiguë hospitalière ?
Les rares IRM réalisées en phase aiguë hospitalière mettent en évidence un œdème myocardique qui peut être très important. La moitié des patients présente des anomalies échographiques. En l’absence de groupe contrôle, il est impossible de préciser la part respective des anomalies spécifiques à la COVID, des anomalies préexistantes secondaires aux comorbidités et pathologies cardiovasculaires souvent présentes chez ces patients, et des modifications attendues en cas d’infection (virale ou non) sévère. Les dégradations transitoires de la fonction ventriculaire en phase aigüe de sepsis sont connues et décrites de longue date, en dehors de toute implication du SARS-CoV-2. Les dysfonctions ventriculaires droites retrouvées de manières répétées dans plusieurs études échographiques (ici, ici, ici et là) ou autopsiques trouvent probablement leur explication dans les atteintes pulmonaires sévères et/ou à la ventilation mécanique.
Dans une cohorte de 148 patients hospitalisés pour COVID (dont un tiers avec support ventilatoire) ayant tous eu une élévation de la troponine, il n’y a pas plus d’anomalie en IRM à 2 mois de l’hospitalisation que dans le groupe contrôle appariés sur l’âge, le sexe et les antécédents cardiovasculaire. Seuls les paramètres ventriculaires droits sont un peu moins bons. Patients et contrôles ont des valeurs de T1 et T2 similaires, mais plus élevées en comparaison d’un troisième groupe fait de volontaires jeunes et sans comorbidités ; ce qui souligne encore une fois l’absolue nécessité d’un groupe contrôle comparable aux patients, pour ne pas considérer comme lié au SARS-CoV-2 ce qui relève en fait de maladies chroniques et de comorbidités cardiovasculaires. La FEVG et la proportion de patients ayant une rehaussement tardif après injection de gadolinium sont similaires entre les patients et les contrôles du même âge. Les anomalies observées en phase aiguë évoluent donc probablement favorablement le plus souvent, et le SARS-CoV-2 n’est pas responsable d’inflammation chronique, de fibrose ou de dysfonction ventriculaire à long terme dans la majorité des cas.
Dans un papier non encore reviewé (à prendre avec les précautions qui s’imposent), le taux de myocardites déclaré chez les patients hospitalisés pour COVID s’élèverait à 0,01%. Le diagnostic de myocardite est associé à une mortalité plus élevée, mais concerne aussi des patients plus âgés et avec plus de comorbidités cardiovasculaires, ces dernières semblant prépondérantes comme déterminant de la mortalité, bien plus que la myocardite elle-même.
L’atteinte péricardique touche environ 5% à 10% des patients en phase aigüe (là et là).
Synthèse et conclusion
La myocardite post-COVID a été pendant des mois l’épouvantail qui a justifié des examens itératifs et couteux. Si pendant les premiers temps de l’épidémie il était évidement impossible de prendre pleinement la mesure du risque réel (et je m’en étais moi-même inquiété en mars 2020), l’emballement autour d’une étude méthodologiquement limitée et percluse d’erreurs mathématiques est caricatural de ce qui se passe depuis le début de la pandémie : des études de mauvaises qualités amplifiées par certains spécialistes, entretenant une ambiance de peur, et relayées par la presse généraliste dont le rôle et l’échelle temporelle ne favorisent pas la mesure et la réflexion. John Mandrola, Vinay Prasad et Andrew Foy s’en sont tout récemment fait l’écho.
La question n’est pas de savoir si le SARS-CoV-2 cause des myocardites. C’est le cas, comme nombre de virus. La question est de savoir si le SARS-CoV-2 cause des myocardites plus fréquemment que les autres virus. A ce jour, la réponse est non : elles ne sont pas plus fréquentes que dans d’autres infections virales pour lesquelles les myocardites passent d’ailleurs souvent inaperçues faute d’examen systématique. Nombre d’entre elles évoluent probablement favorablement et sans séquelle. Evidemment, ramené au nombre de personnes infectées, même 0,5% de myocardites est synonyme d’un nombre important de personnes atteintes en nombre absolu.
Toute douleur thoracique n’est pas forcément cardiaque (heureusement d’ailleurs). Les causes cardiaques sont potentiellement les plus graves mais sont parmi les plus rares. Après une COVID, on peut éventuellement rattacher les douleurs thoraciques à une myocardite. Mais aussi à une participation pleurale ou péricardique, musculosquelettique ou pariétale, ainsi qu’une part de déconditionnement. Comme il n’y a pas de tropisme particulier du SARS-CoV-2 pour les myocytes, mais plutôt pour les cellules endothéliales et périvasculaires, peut être existe-t-il aussi des cas de dysfonction microvasculaire coronaire responsable d’équivalent d’angor. Enfin n’oublions, même si c’est parfois difficile à entendre pour les patients, l’existence de symptomes (et de douleurs) sans substrat organique.
En l’absence de symptômes persistants, rien ne justifie un bilan cardiologique et encore moins une IRM myocardique. La cohorte présentée par Daniels et al (voir ci-contre) montre bien que la multiplication des examens chez des sportifs asymptomatiques augmente la prévalence des « myocardites possibles ». Le bilan cardiologique doit se concentrer sur les patients symptomatiques. Le manque de sensibilité ou de spécificité des examens de routine (ECG, échographique cardiaque, dosage de troponine) rend tout à faible possible un bilan normal en présence de myocardite, ou la mise en évidence d’anomalie sans pathologie sous-jacente. L’étude de Foy et al. nous montre que mettre en évidence une anomalie en IRM ou une élévation de la troponine ne signifie pas pour autant poser un diagnostic de myocardite à SARS-CoV-2. Les anomalies peuvent être secondaires à d’autres pathologies, être physiologues ou artéfactuelles. Trouver « enfin » une images en IRM après plusieurs mois de bilan ne veut pas dire que c’est une myocardite ni que cette image explique les symptomes. La décision de réaliser un bilan cardiologiques puis une IRM doit donc avant tout être basée sur une évaluation individuelle, notamment des symptômes.
Insuffisant Cardiologue 