Parler des effets secondaires des vaccins anti-COVID de manière factuelle et scientifique, c’est essayer de se faire entendre parmi toutes les personnes qui ont décidé de confisquer le débat scientifique pondéré, que ce soit celles qui nient tout bénéfice vaccinal et montent en épingle le moindre signal de pharmacovigilance ou la moindre interrogation, ou celles qui ont décidé une fois pour toutes que la vaccination ne pouvant-être que bénéfique, interroger les effets secondaires signifie se ranger parmi les antivaxs.

Il est pourtant fondamental, afin que nos patients et concitoyens bénéficient d’une information loyale et éclairée, de pouvoir estimer les risques d’effets indésirables, graves ou non : myocardites, syndromes de tachycardie orthostatique posturale, poussées hypertensives, dérèglements menstruels, etc… Même s’il risque d’être détourné, tronqué, manipulé, ce billet a pour but de faire le point sur ce que l’on sait des effets secondaires cardiovasculaires des vaccins à ARN messager (ARNm), et en particulier les myocardites vaccinales. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents sortent du cadre de ce billet déjà (trop) long, et feront éventuellement l’objet d’un autre texte.

Myocardites

Les premières mentions des myocardites post-vaccinales datent d’un article israélien du mois d’avril 2021. Puis deux articles, dans Science et le Jerusalem Post, parus au début du mois de juin 2021, ont clairement soulevé la question d’un lien entre ARNm et myocardites.

Les publications de pharmacovigilance des autorités américaines à l’été 2021 (par exemple ici) confirmeront l’association entre vaccins ARNm et myocardites. Christian Lehmann dans Libération, et moi-même, parmi d’autres, avons regretté alors le « circulez, rien à signaler  » sur le sujet et sur celui (corolaire obligatoire) de la balance bénéfice/risque de la vaccination, confisquant un débat de santé publique important et surtout facilitant la diffusion d’informations alarmistes erronées (« on cache la vérité, c’est donc bien qu’il y a un problème »). 

Fréquence des myocardites et population à risque

Mahmoud Zureik et son équipe d’Epi-Phare a fait un formidable travail épidémiologique tout au long de la période COVID. Dans un papier publié dans Nature, ils retrouvaient un excès de 17 myocardites pour 100.000 doses chez les hommes entre 18 et 24 ans pour le vaccin de Moderna (1 cas pour 5.900 injections), et 5 cas pour 100.000 doses (1 pour 21.000 injections) pour le vaccin de Pfizer-BioNTech dans la même population (après la seconde dose dans le deux cas). Le risque, bien que moindre, existe aussi, après la deuxième dose, chez les femmes avec 0,6 cas en excès pour 100.000 injections de vaccin Pfizer-BioNTech et 5 cas en excès pour 100.000 injections de vaccin Moderna. Des valeurs très proches ont été retrouvées dans une étude sur plusieurs millions de personnes en Finlande, Norvège, Danemark et Suède. Le même genre d’étude, réalisée en Grande Bretagne, confirmait le risque de myocardite associé à la vaccination chez les hommes de moins de 40 ans, tout particulièrement après l’administration d’une deuxième dose du vaccin de Moderna. Le surrisque est estimé à 10 myocardites pour 100.000 injections avec le vaccin de Moderna, 1 cas pour 100.000 doses avec le vaccin de Pfizer, risque qui semble diminuer quand l’intervalle entre la première et la deuxième dose augmente. La différence entre les chiffres français et britanniques tient à l’imprécision inhérente aux analyses statistiques et études épidémiologiques, et aux intervalles d’âge différents entre les deux études (18-24 ans pour l’étude française, moins de 40 ans pour l’étude britannique). Puisque le risque est plus important avant 30 ans, l’inclusion de patients entre 30 et 40 ans dans l’analyse britannique diminue mathématiquement le nombre moyen d’évènements. En général, la force des associations entre vaccins ARNm et myocardite est de même ordre chez les hommes et les femmes. Mais comme le risque de base absolu de myocardite est plus élevé chez hommes que chez les femmes (au moins chez les jeunes), il faut beaucoup plus de doses chez les femmes jeunes pour occasionner une myocardite que pour les jeunes hommes.

Le surrisque, bien qu’atténué, persiste après la dose de rappel, en particulier chez les hommes de moins de 30 ans, et plus fréquemment avec le vaccin de Moderna. Dans l’étude Epi-Phare, il est de l’ordre d’un cas pour 100.000 doses, et diminue quand on augmente l’intervalle de temps entre 2^ème et 3^ème dose. L’étude britannique ne donne pas d’indication sur le nombre de cas en excès, mais estime que le risque est multiplié par 2 par rapport à l’absence de rappel vaccinal. La persistance du risque avec la dose de rappel est également retrouvée dans une étude américaine. A ma connaissance il n’y a pas données avec les rappels vaccinaux suivants.

Ces études ne sont que les dernières d’une série d’études épidémiologiques et observationnelles publiées depuis l’été 2021, qui dessinent toutes le même tableau, permettant désormais de dire avec assez de certitude que la vaccination anti-COVID par vaccin ARNm est associée à une augmentation du risque de myocardite. Ce risque est plus important avec le vaccin de Moderna (plus dosé que le vaccin de Pfizer-BioNTech), chez les hommes de moins de 30 ans (voire de moins de 40 ans) et après la seconde dose. Dans le rapport de juillet 2022 du CDC, l’âge moyen des patients présentant une myocardite vaccinale est de 28 ans (IQR 21-42 ans), les myocardites survenant dans 73% des cas après la deuxième dose, et concernant dans 73% des cas des hommes. Les symptomes surviennent après 3 jours dans la majorité des cas, et dans 19% des cas après une semaine.

La mise en évidence du risque de myocardite vaccinale chez les jeunes de moins de 30 ans, en particulier les hommes, au début du mois de juin 2021, a fait se télescoper deux chronologies. D’un côté celle, posée, nécessaire à la confirmation de l’imputabilité des vaccins et l’estimation du risque, de l’autre, celle, fébrile, de l’ouverture attendue de la vaccination aux adolescentes et adolescents. A mesure que les publications du CDC au cours des mois de juin et juillet 2021 permettaient de confirmer l’existence d’un lien entre vaccin ARNm et myocardite, la question du risque encouru par les plus jeunes – garçons notamment – s’est posée avec plus d’acuité, et à travers elle, celle prépondérante de la balance entre bénéfice et risque dans ces populations. J’ai moi-même fait à cette époque plusieurs fils sur Twitter dont les conclusions ont évolué à mesure que le risque s’affinait, jusqu’à ce que l’émergence du variant delta rebatte les cartes en faveur de la vaccination. Les différentes études publiées depuis cette période confirment que la vaccination des jeunes garçons de moins de 18 ans est bien associée à un surrisque de myocardite, notamment après la deuxième dose, le risque étant bien moindre chez les jeunes filles. Dans une étude canadienne, si le nombre absolu de myocardite est le plus élevé chez les hommes de 18-29 ans, les adolescent de 12-17 ans sont ceux ayant le risque le plus élevé. Le rappel semble également favoriser les risques de myocardite chez les garçons.

Comme chaque étude a ses propres biais méthodologiques, des populations différentes et une façon de définir le diagnostic de myocardite différent, décrire avec précision l’importance de l’augmentation du risque importe peu ; l’essentiel est d’avoir identifié ce risque et la population dans laquelle il se matérialise le plus. On a ici l’illustration que les processus de pharmacovigilance fonctionnent (comme la mise en évidence du lien entre thromboses et vaccination par vecteur adénoviral – les vaccins d’Astra-Zeneca et de Janssen), puisqu’il n’a fallu que 6 mois après la mise à disposition des vaccins pour identifier un effet secondaire très rare, confirmer son lien avec la vaccination et déterminer les groupes les plus à risque. Ce n’est en rien un échec des essais randomisés, puisque bien qu’ayant inclus un effectif de patients conséquent, les deux essais princeps de Pfizer-BioNTech et de Moderna ne regroupaient au total que 75.000 patients, dont la moitié a bénéficié du produit actif. Identifier le surrisque de myocardite chez les 32.500 patients vaccinés avec une moyenne d’âge de 52 ans, était donc mathématiquement impossible.

Notons qu’il existe également un surrisque de péricardite, moindre mais toujours plus important avec le vaccin de Moderna. Aucun surrisque n’a été mis en évidence pour les autres évènements cardiovasculaires (infarctus, accident vasculaire cérébral ou embolie pulmonaire), que ce soit chez les sujets de plus de 75 ans ou chez les personnes plus jeunes (des publications d’Epi-Phare dans les deux cas).

Risque de myocardite et bénéfice vaccinal

A ce jour, à l’échelle de la population, il n’y pas de mortalité anormale associée à la vaccination, notamment avec les vaccins à ARN messager (ARNm). Celles et ceux qui vendent des décès en cascade (plus ou moins cachés) après vaccination sont soit de mauvaise foi, soit des manipulateurs. Néanmoins, à l’échelle individuelle, des évènements dramatiques peuvent malheureusement survenir de manière ponctuelle, qu’on se souvienne notamment des décès par thrombose veineuse cérébrales après administration du vaccin d’Astra-Zeneca, notamment chez les femmes jeunes, qui ont conduit, en France, à ne pas recommander ces vaccins chez les personnes de moins de 55 ans.

Le surrisque absolu ne peut être analysé isolément. Comme tout traitement ou procédure médicale, il faut comparer le risque d’une procédure ou d’un traitement au bénéfice attendu. Dans le cadre qui nous occupe, l’analyse de la balance bénéfice/risque ne doit pas se limiter à la comparaison des taux de myocardites (virales vs vaccinales), mais prendre en compte le bénéfice vaccinal sur les évènements graves liés à une infection par le SARS-CoV-2 (hospitalisation, hospitalisation en soins intensifs, décès, COVID longue). En outre, du fait du différentiel de risque selon l’âge et le sexe, cette analyse du bénéfice/risque doit impérativement être stratifiée par classe d’âge, et entre hommes et femmes. L’efficacité vaccinale des vaccins ARNm est remarquable quelle que soit la population étudiée. Les données israéliennes montrent que la vaccination des 16-44 ans par le vaccin de Pfizer-BioNTech est associée à une réduction de 98% des COVID symptomatiques et des hospitalisations pour COVID, de 99% des hospitalisations pour COVID grave et de 100% des décès.

On ne peut pas comparer entre elles les incidences et risques de deux études différentes, notamment car les populations étudiées et les définitions des cas ne sont pas les mêmes. Il faut donc des études spécifiques comparant les myocardites virales et vaccinales, analyse stratifiée par âge et par sexe (voire par vaccin). Dans un papier désormais « ancien » (datant de l’été 2021, début de l’histoire des myocardites – de l’eau a coulé sous les ponts depuis), le bénéfice vaccinal était estimé sans commune mesure par rapport au risque des myocardites. Mais l’analyse ne faisait pas de différence entre les hommes et les femmes, et encore moins selon le vaccin utilisé, ce qui rend sa pertinence discutable. Dans une analyse épidémiologique du CDC portant sur plus de 15 millions de patients, le risque de myocardite associé à l’infection par SARS-CoV-2 est plus important que le risque de myocardite associé à la vaccination. Au contraire, l’étude nordique portant sur 26 millions de patients retrouve que le risque de myocardite vaccinale est plus important que le risque de myocardite virale chez les garçons de 16 à 24 ans. Dans l’étude britannique, la vaccination est associée à une diminution de moitié du risque de myocardite en cas d’infection par le SARS-CoV-2 ; mais chez les hommes de moins de 40 ans, le risque de myocardite vaccinale associée à une deuxième dose de vaccin Moderna est supérieur au risque associé à l’infection virale, et le risque équivalent pour les femmes de moins de 40 ans après la seconde dose de vaccin Moderna.

Le problème réside en fait dans la façon dont les myocardites sont définies et codées (numérateur) (toute élévation de troponine lors d’une infection à SARS-CoV-2 n’est pas une myocardite ; tout comme toute élévation de troponine après une vaccination n’est pas non plus une myocardite ; d’un autre côté les myocardites peu symptomatiques peuvent être manquées si le patient ne se présente pas à l’hôpital), et dans la façon dont on défini la population à l’étude (dénominateur) (restreindre l’étude à la population ayant un test COVID positif la limite aux cas les plus symptomatiques – les moins symptomatiques ne se testant pas forcément – la représentativité de la population étudiée dépendant alors de la disponibilité et de la sensibilité des tests ou de sa propension à se tester en cas de symptôme ou de contact).

La question du bénéfice de la vaccination de plus jeunes (12-17 ans) a été particulièrement soulevée par cet article. Le préprint avait engendré énormément de tweets parfois violents à l’encontre des auteurs, qui ont causé des torts professionnels à un cardiologue dont l’esprit critique et la qualité n’est plus à démontrer (c’est une autre histoire sur laquelle je ne m’étendrais pas). Méthodologiquement, le point positif en comparaison des études précédentes est que les cas déclarés de myocardites ont été vérifiés sur la base des dossiers médicaux afin de s’assurer de l’absence de diagnostic par excès (l’étude reposant sur le système de pharmacovigilance américain VAERS, déclaratif, on ne peut rien faire contre une potentielle sous déclaration, notamment des cas les moins symptomatiques) ; on a donc une analyse très conservatrice du risque de myocardite post-vaccinale. Seul le vaccin de Pfizer-BioNTech était autorisé aux USA chez les moins de 18 ans ; il n’y a donc pas de données pour les vaccin de Moderna. Les auteurs estiment sur la base de leur analyse que, dans le contexte du variant omicron (car l’analyse est encore rendue plus complexe par les différences de virulence et de contagiosité des différents variants), le bénéfice d’une double vaccination n’est pas évident chez les adolescents en bonne santé, notamment s’ils ont fait une COVID par le passé, alors qu’il est plus clair en cas de comorbidité, y compris chez les garçons. Le problème de cette analyse est le même que les études précédentes, puisque le taux d’hospitalisation pour COVID est une modélisation qui peut sous-estimer les conséquences de l’infection à SARs-CoV-2.

Je ne m’étendrais pas sur la question des moins de 11 ans, la pédiatrie n’étant pas mon domaine de compétence. Les Dr Prasad et Cifu discutent de la question sur Sensible Medicine. Depuis cet échange, une méta-analyse est venue confirmer la sécurité de la vaccination dans cette tranche d’âge.

Conséquences des myocardites et devenir à long terme

Si les études épidémiologiques dessinent toutes le même tableau, la question du danger de ces myocardites vaccinales et des éventuelles séquelles qu’elles peuvent occasionner est plus complexe à appréhender. Le sujet a été pendant longtemps l’objet de séries de doubles standards avec un déni du problème quand les myocardites virales étaient surestimées, et globalement le refus de se poser la question sur la façon de limiter le risque d’une pathologie considérée comme significative quand il s’agissait des myocardites virales à COVID-19 et négligeable quand il s’agit des myocardites vaccinales.

Une étude du CDC publiée dans le Lancet Child and Adolescent Health a essayé de répondre à la question des conséquences à 3 mois de ces myocardites post-vaccinales chez les patients de moins de 30 ans (âge moyen 17 ans), considérées par certains (beaucoup ?) comme des non-évènements. Cette étude a des limites, notamment l’absence de recueil systématique des données, puisque seules les données de deux tiers de patients sont disponibles. Le biais est potentiellement significatif, puisque les patients et/ou praticiens ayant répondu sont possiblement ceux pour lesquels les conséquences de ces myocardites sont les plus sévères et handicapantes ; il n’y a cependant aucune façon d’en être certain. Au plan subjectif (avec toutes les limites que ça implique sur l’imputabilité de la myocardite), la moitié des patients se plaignent d’anxiété, 30% de douleurs persistantes et 20% de gêne dans les activités quotidiennes 3 mois après une hospitalisation pour myocardite post-vaccinale. Un quart des patients est toujours sous traitement pharmacologique, en majorité de la colchicine, ce qui pourrait laisser penser qu’il s’agit de la prise en charge d’une péricardite associée qui n’a pas de caractère péjoratif à priori à long terme (sauf si les américains traitent les myocardites par colchicine de manière empirique…). Plus objectif, 3 mois après le diagnostic de myocardite, il persiste des anomalies pour 10% des dosages de troponine, 6% des échographies cardiaques et 50% des IRM. Evidemment, les biais de sélection (ce sont potentiellement les plus atteints qui ont répondu) ou de confusion par indication (on ne fait les examens – notamment l’IRM – qu’aux patients ayant des symptômes ou des anomalies cliniques ou paracliniques) majorent artificiellement les proportions d’examens anormaux. On parle ainsi d’une quarantaine d’IRM anormales sur plus de 900 myocardites déclarées dans un pays de 330 millions d’habitants. Cependant, s’il n’y a aucun décès enregistré (ce qui ne veut pas dire qu’il n’y en a pas eu, puisque des études autopsiques ont posé la question de l’imputabilité des vaccins dans des lésions cardiaques potentiellement fatales), un des patients de cette étude a nécessité une prise en charge lourde par assistance cardiaque (ECMO) à la phase aigüe de la myocardite, soulignant que toutes les myocardites vaccinales ne sont pas bénignes. Néanmoins, dans les données publiées par le CDC, 100% des patients présentant une myocardite vaccinale quittent l’hôpital pour regagner leur domicile, après un séjour de moins de 3 jours dans plus de 95 % des cas.

Quand on compare au pronostic à court et moyen termes des myocardites virales liées à SARS-CoV-2, les myocardites vaccinales semblent tout de même de moindre gravité. Une autre étude rétrospective retrouve des résultats similaires, les patients ayant des myocardites vaccinales ayant à la fois une meilleure fonction cardiaque à la phase aiguë et une évolution plus favorable ; le biais majeur est cependant que les populations comparées sont issues de périodes différentes, rendant la comparaison discutable. On ne peut qu’espérer que le pronostic à long terme soit bon, mais on ne peut raisonnablement pas l’affirmer à l’heure actuelle – on ne sait tout simplement pas.

Syndrome de tachycardie orthostatique posturale

Le syndrome de tachycardie orthostatique posturale (POTS – postural orthostatic tachycardia syndrome) est un syndrome rare caractérisé par une intolérance à la position debout, en raison notamment de sensations de malaise et d’une tachycardie symptomatique (palpitations), secondaire à une dysrégulation du système nerveux autonome. Il s’agit d’une entité participant de causes multiples, dont le diagnostic peut être difficile et repose notamment sur la réalisation d’un tilt-test (examen peu répandu, car long, faiblement valorisé bien que nécessitant un investissement initial substantiel ; ainsi, il n’y a plus moyen de faire cet examen à Strasbourg depuis que la machine du CHU a rendu l’âme cet été…). Dans la nébuleuse des syndromes post-COVID, le POTS est désormais bien identifié comme conséquence possible d’une COVID, soit isolément soit au sein du tableau plus large d’une COVID-longue. La prise en charge de ce syndrome dépasse le cadre de ce billet, mais on peut citer l’augmentation des apports hydriques et sodés, les bas de contentions, les bétabloquants ou l’ivabradine (hors AMM en France, mais pour laquelle il existe un essai randomisé – de très petite taille – positif dans cette indication)

Relégué au second plan par les myocardites, des POTS ont été décrits dans les suites de vaccination anti-SARS-CoV-2. Un papier publié récemment dans Nature suggère que la vaccination (dans 95% des cas un vaccin ARNm) est associée à une augmentation du risque de POTS dans les 90 jours suivant l’injection, d’environ 30%. Le risque de POTS associé à une infection par SARS-CoV-2 serait cependant 5 fois plus élevé que le risque associé à la vaccination. Il ne semble pas y avoir de sexe ou d’âge plus à risque ; la population étudiée est différente de la population des myocardites post-vaccinales, puisqu’il s’agit ici d’une population majoritairement féminine, autour de 55 ans d’âge moyen. On aurait aimé une analyse par type de vaccin ARNm pour creuser l’implication éventuelle de la dose administrée. Enfin, comme toute étude observationnelle, les biais sont nombreux, mais l’étude a le mérite de poser la question d’un effet secondaire rare mais potentiellement handicapant, afin de permettre identification et prise en charge.

Enfin, si le risque relatif associé à la vaccination est plus important pour les myocardites que pour le POTS, cette étude suggère que le POTS est, en nombre absolu, plus fréquent que les myocardites après la vaccination post-COVID (tout en restant sur une fréquence de moins de 0,5%).

Conclusion

Le bénéfice global des vaccins ARNm n’est plus à démontrer. Ils ont radicalement transformé le visage de la pandémie au lever de l’année 2021. Mais, comme tout produit thérapeutique médical, ils peuvent entrainer, rarement, des effets indésirables, globalement transitoires et sans gravité, et, encore plus rarement, des effets indésirables graves. La réflexion sur la vaccination ne repose ni sur les seuls bénéfices ou sur les seuls risques, mais sur la comparaison entre les deux, sur les caractéristiques de virulence et de contagiosité des variants, la protection octroyée par les vaccins, mais aussi l’importance de la circulation virale. La balance bénéfice/risque est différente en pleine pandémie avec des contaminations au plus haut, ou si le virus devait devenir endémique avec des contaminations ponctuelles. En outre, au delà du bénéfice individuel, il ne faut pas oublier que la vaccination est aussi un geste collectif afin de protéger l’entourage en diminuant (incomplètement certes mais ça n’a jamais été le but initial) la transmission aux personnes fragiles et plus sensibles au SARS-CoV-2 du fait de leur âge et/ou de leurs pathologies. Le bénéfice populationnel et individuel de cette vaccination est robuste, mais il est important de réfléchir aux moyens de minimiser les risques des effets indésirables, notamment dans les populations les plus exposées.

Aux regards des risques, le bénéfice de la vaccination ne se pose pas pour les femmes et les hommes de plus de 30 ans, et les données sur les myocardites publiées depuis l’été 2021 ne veulent certainement pas dire qu’il faut mettre fin à la vaccination des jeunes hommes de moins de 20 ou 30 ans, qui gardent un bénéfice sur la diminution des évènements graves liés à la COVID. On doit cependant chercher à réduire le risque des myocardites. Il faut privilégier dans ces populations jeunes le vaccin de Pfizer-BioNTech, moins dosé. Une autre possibilité est d’allonger l’intervalle entre première et deuxième doses, et entre deuxième dose et rappel. Néanmoins, nous ne connaissons pas l’impact de cet allongement sur l’efficacité vaccinale.

La question est plus épineuse pour les plus jeunes garçons, dont la balance bénéfice/risque semble plus équivoque, d’autant plus si on en vient à multiplier les injections. La première dose de rappel est associée à un risque de myocardite, et nous n’avons pas d’information sur les risques de myocardites associées aux injections ultérieures. Comme la protection des vaccins contre l’hospitalisation et les formes graves reste élevée chez les sujets jeunes, le bénéfice d’une dose de rappel est moindre chez les sujets les plus jeunes. Si le risque de myocardite après la troisième dose est le même qu’après la deuxième dose, alors la balance bénéfice/risque devient un peu moins favorable dans cette population de jeunes garçons. C’est encore d’autant plus vrai si la circulation virale et l’incidence devaient chuter, diminuant mathématiquement le bénéfice de la vaccination.

L’explication et l’information des patients sont donc fondamentales, des bénéfices de la vaccination, mais aussi des risques et des symptômes devant amener à consulter (douleur thoracique, palpitations ou essoufflement inhabituels dans la semaine suivant la vaccination), et des précautions à prendre dans les suites de l’injection (éviter les activités sportives dans la semaine suivante).

Merci à Christian Lehmann et Mahmoud Zureik pour leurs relectures attentives et leurs conseils