Les grandes études présentées à l’ESC – partie 2 : insuffisance cardiaque ; fibrillation atriale

NB : Le clou de cette édition du congrès de l’ESC – en tout cas dans le domaine de l’insuffisance cardiaque – est sans aucun doute l’étude EMPEROR-preserved. L’implication des résultats de cette étude suggérant un bénéfice de l’EMPAGLIFOZINE dans la prise en charge de l’IC à FEVG préservée mérite un billet dédié et ils seront discutés par ailleurs.

NB2 : Merci à Eric Billy et Frédéric Mouquet pour l’accès à certains PDF.

GUIDE-HF : Traitement de l’insuffisance cardiaque guidé par la mesure de la pression pulmonaire

La pression pulmonaire s’élève quelques jours avant qu’apparaissent les signes cliniques de congestion. Si on identifie cette élévation, l’adaptation thérapeutique précoce devrait permettre d’éviter une décompensation cardiaque ; tel est le rationnel derrière le CardioMEMS, un petit appareil inséré dans l’artère pulmonaire pour en mesurer la pression, développé par Abbot. L’étude CHAMPION publiée en 2011 et réalisée chez 550 patients en classe III de la NYHA, hospitalisés dans l’année, avait montré une baisse significative de 28% des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (IC) sur une durée de suivi de 6 mois.

critères de jugement de GUIDE-HF

GUIDE-HF est un essai randomisé, réalisé par Abbot, incluant une population plus large que CHAMPION, comparant chez 1000 patients une prise en charge avec adaptation thérapeutique selon les évolutions de la pression pulmonaire à une prise en charge standard. Les patients bénéficiaient tous de l’implantation et étaient aveugles du groupe dans lequel ils étaient assignés, au contraire des investigateurs. Les patients étaient inclus en cas d’hospitalisation dans l’année pour IC et/ou élévation des peptides natriurétiques, quelque soit la FEVG.

Le critère de jugement principal comprend les décès toutes causes, les hospitalisation pour IC et les traitements diurétiques intraveineux. L’étude est neutre pour son critère principal (HR 0,88 (IC95% 0,74–1,05) ; p=0,16) et l’ensemble de ses composés. Mais les investigateurs ont fait une analyse limitée à la période préCOVID qui revient… positive, avec une baisse du critère primaire de 19% (HR 0,81 (IC95% 0,66–1,00) ; p=0,049). Cette baisse est médiée par la baisse des hospitalisations pour IC, sans baisse de la mortalité (et sans qu’on ne sache s’il y a en parallèle une baisse des hospitalisations totales). Les auteurs insistent sur cette analyse pour suggérer que l’étude serait positive. Mais en page 28 des supplementary materials, il n’y a pas d’interaction significative (p=0,11) entre les résultats globaux et preCOVID. Il n’y a par ailleurs aucune amélioration des critères secondaires de qualité de vie.

Traitements dans GUIDE-HF

Le plus surprenant à mon sens se trouve dans les appendices, en page 33. Chez les 55% de patients avec une IC à FEVG altérée, il ne semble pas y avoir d’optimisation du traitement de fond, dans aucun des deux groupes. En fait, à l’exception des SGLT2-i qui passent de 1 à 10% des patients traités, il y a même une baisse de la proportion des patients traités pas les traitements de base de l’IC, baisse plus importante dans le groupe contrôle (baisse absolue de 7% des patients traités par bétabloquants et antagonistes des récepteurs minéralocorticoïdes et de 6% des patients traités par IEC dans le groupe contrôle !). De même, le nombre de contact mensuel avec les patients est moindre dans le groupe contrôle que dans le groupe intervention (p34). Si c’est évidement explicable par les alertes liées au cardioMEMS, cela génère un biais et améliore le suivi indépendamment de l’appareil (j’ai déjà parlé de ce genre de biais au sujet de ESAT-AFNET-4).

Les auteurs et l’industriel chercheront à modifier une étude négative en positive (spin). Pourtant, même en ne prenant que la période pré-COVID, l’étude reste très faiblement positive. Comment expliquer la différence avec CHAMPION ? Dans GUIDE-HF les patients ont 10 ans d’âge médian de plus (71 vs 61 ans), sont plus fréquemment en fibrillation atriale (60% vs 44%), ont une fonction rénale moins bonne (DFG 50 vs 60 ml/min/1,73m²) : ce sont des patients plus graves et plus représentatifs de la population des insuffisants cardiaques.

Mais le plus important à mon sens est ailleurs. On ne traite pas un chiffre de pression pulmonaire, ce chiffre doit nous informer sur la façon d’améliorer le traitement (et donc le pronostic) des patients. Or il n’y a pas d’amélioration du traitement de fond évidente dans le groupe interventionnel : comment justifier que seulement 68% des patients ayant une FEVG inférieure à 40% ait un bloqueur du système rénine-angiotensine ? Si c’est le reflet de la « vie réelle », alors la baisse des traitements historiques (BB, IEC, ARM) en parallèle de l’augmentation des SGLT2-i a de quoi inquiéter, car les études avec les glifozines ont été faites chez des patients bien traités avec les molécules historiques. On ne peut pas exclure que la réussite de l’essai (sur une partie seulement de son déroulé) ne tienne pas en partie (plus ou moins importante) dans le traitement de fond moins important du groupe contrôle ; dans un essai, rappelons le, sans aveugle pour les soignants.

APAF-CRT : intérêt de l’ablation du noeud atrioventriculaire couplée à une stimulation biventriculaire en cas d’insuffisance cardiaque en fibrillation atriale permanente

Fibrillation atriale (FA) et IC sont étroitement liées, l’une favorisant et aggravant l’autre, et inversement. L’apparition d’une FA chez un patient IC est une signe d’évolution de la maladie, qui outre favoriser les épisodes de décompensation, est associée à une augmentation de la mortalité et une baisse de la qualité de vie. Des essais réalisés il y a quelques années avaient étudié la pertinence de réaliser l’ablation du nœud atrioventriculaire (entrainant un bloc atrioventriculaire complet) associée à la pause d’un pacemaker. Néanmoins la stimulation ventriculaire droite permanente est délétère à long terme. La question de l’intérêt d’une stimulation biventriculaire restait posée chez les patients ayant un QRS fins et ne relevant pas de la pose d’un re synchronisateur.

L’étude APAF-CRT est une étude institutionnelle randomisée contrôlée en ouvert qui s’est déroulée en deux phases. Une première phase a suggéré, chez 100 patients, la supériorité de la stratégie ablation+double stimulation par rapport au traitement pharmacologique sur les symptomes et les hospitalisations. Comme pour la première phase, les patients étaient ici inclus s’ils présentaient une FA symptomatique évoluant depuis plus de 6 mois et jugée inadéquate à une ablation, des QRS fins (< 110 ms) et une hospitalisation pour IC dans l’année écoulée, sans FEVG minimale. 133 patients ont été randomisés (stratification sur une FEVG supérieure ou non à 35%) entre un groupe « ablation + stimulation biventriculaire » et un groupe « traitement pharmacologique optimal avec contrôle de la fréquence (FC < 110 bpm ; sur la base des résultats de RACE II) ». Conformément aux recommandations, les deux groupes bénéficiaient de la pose d’un défibrillateur si la FEVG était inférieure à 35% et d’une optimisation du traitement pharmacologique de l’insuffisance cardiaque. L’ablation du nœud atrioventriculaire et la maitrise de la fréquence cardiaque devaient être réalisées dans les 30 premiers jours de l’étude (période d’optimisation).

Les patients inclus sont des patients âgés (âge moyen supérieur à 70 ans) très symptomatiques (plus des deux tiers en classe III de la NYHA). La fibrillation atriale est symptomatique pas tant par les palpitations que par la dyspnée et l’intolérance à l’effort. La FEVG moyenne est de 41%, avec 40% des patients ayant une FEVG altérée (FEVG médiane 30%). La FEVG médiane du reste de la population est de 50%.

Le critère primaire est réduit de 75% dans le groupe « ablation » (HR 0,26 ; IC95% 0,10–0,65 ; p=0,004) (suivi médian de 29 mois). Le critère secondaire (décès ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque) est également diminué (HR 0,40 ; IC95% 0,22–0,73 ; P= 0,002). Il n’y a pas d’interaction évidente en fonction de la FEVG mais la population est trop petite pour tirer des enseignements valables des sous-groupes. Néanmoins le résultat semble beaucoup trop beau pour être vrai : il suffirait de traiter 3,7 patients pour éviter un décès après 4 ans de suivi !

Outre une importante attrition en fin d’étude (à peine 21 patients à 4 ans), il me semble qu’une partie du bénéfice du bras « ablation » vient de problèmes dans la prise en charge du bras « pharmacologie ».

  • A l’issue du mois d’optimisation, la fréquence cardiaque est inférieure dans le groupe « ablation » par rapport au groupe « pharmacologie » (70 bpm vs 82 bpm), ce qui est attendu. Mais alors que l’objectif dans le groupe « pharmacologie » était une fréquence inférieure à 110 bpm, la fréquence cardiaque me semble inutilement basse : fréquence cardiaque médiane 82 bpm (IQR 65–90). 75% des patients d’APAF-CRT a une fréquence cardiaque inférieure à 90 bpm, alors que dans RACE II, la fréquence cardiaque moyenne du groupe « contrôle lâche » était de 93 +/- 9 bpm (76 +/- 12 bpm dans le groupe « contrôle strict »). Les auteurs ne trouve pas de différence de pronostic dans le groupe « pharmacologie » dans une analyse post-hoc en fonction de la fréquence cardiaque de départ (supérieure ou non à 102 bpm). Mais pourquoi ne pas avoir fait l’analyse selon la fréquence cardiaque à l’issue de la période d’optimisation ?
  • Ce contrôle de la fréquence se fait avant tout par l’utilisation plus large de DIGOXINE (60 % dans le groupe « pharmacologie » vs 32% dans le groupe « ablation »). Alors même qu’au moment de la randomisation, la proportion est inversée (37% dans le groupe « pharmacologie » vs 54% dans le groupe « ablation » (Table S3, appendices, p7). La part de DIGOXINE est donc multipliée par 1,5 dans le groupe « pharmacologie » et divisée par 1,5 dans le grouppe « ablation ». Même si la place de la DIGOXINE reste discutée notamment dans l’IC à FEVG altérée – en attendant les résultats d’essais randomisés en cours – elle ne me pose pas forcément de problème en elle-même. Mais elle est potentiellement dangereuse dans une population âgée avec 20% d’insuffisance rénale. Et elle est contre-indiquée en cas d’amylose à transthyrétine car aggravant les dépôts amyloïdes ; or la prévalence de l’amylose à transthyrétine oscille entre 5 % et 15 % dans les cohortes d’IC à FEVG préservée.
  • Ce n’est pas significatif compte tenu de l’effectif, mais il y a cinq fois plus de recours à l’AMIODARONE ou au SOTALOL dans le groupe « pharmacologie ». D’une part ce ne sont pas des traitements bradycardisants mais des antiarythmique dont on connait l’inutilité depuis AFFIRM et AF-CHF. Par ailleurs, dans l’IC à FEVG altérée, l’AMIODARONE est inutile voire dangereuse, et le SOTALOL entraine une augmentation de la mortalité en cas d’IC avec FEVG altérée (étude SWORD) mais aussi en population générale.
  • On n’a pas de détail du traitement de fond de l’insuffisance cardiaque, ni initialement, ni après la phase d’optimisation, ni au cours du suivi, pour le groupe de patients ayant une FEVG inférieure à 35%. Par exemple, 87% des patients du groupe « pharmacologie » est sous bétabloquants, mais combien dans le groupe avec une FEVG inférieure à 35% ? A peine 54% des patients du groupe « pharmacologie » est sous IEC (contre 65% dans le groupe « ablation ») ; j’ai peine à croire que ceci inclus 90% des patients ayant une FEVG inférieure à 35%. En l’absence d’aveugle, on ne peut exclure une différence dans le prise en charge pharmacologique.

Il faut féliciter les auteurs pour avoir réalisé cette étude importante, mais le résultat me semble beaucoup trop beau pour être le reflet de l’efficacité réelle de cette procédure. Il semble artificiellement majoré par une prise en charge délétère du groupe « pharmacologie », avec au premier rang l’usage d’antiarythmiques dangereux à seule fin de ralentir une fréquence cardiaque. La qualité du traitement de fond des patients ayant une FEVG inférieure à 35% est par ailleurs totalement inconnue. Il me semble donc urgent d’attendre d’autre essais de plus grande ampleur avant de généraliser une mutilation électrique irréversible.

LOOP : intérêt d’un enregistreur implanté dans le dépistage et la prise en charge de la fibrillation atriale

La FA pose d’abord problème par sa conséquence la plus dramatique, l’accident vasculaire cérébral ischémique (AVC). Chez les patients ayant une FA documentée, l’anticoagulation permet de diminuer le risque d’AVC. Un des moyens de diminuer la fréquence des AVC serait de dépister précocement les accès de FA, notamment asymptomatiques, afin de proposer un traitement anti-coagulant de manière anticipée. Plus la période d’enregistrement du rythme cardiaque est prolongée, plus la probabilité de mettre en évidence des accès de FA est importante, sans pour autant qu’on ait à ce jour d’élément démontrant que leur prise en charge (par anticoagulation) permette de diminuer effectivement les AVC : le nombre d’accès de FA est un critère intermédiaire (surrogate endpoint) sans grand intérêt, ce qui compte c’est la diminution des évènements cliniques. C’est d’autant plus important que les traitements anticoagulants ne sont pas du tout anodins et qu’il faut démontrer que l’éventuelle diminution des AVC ne s’accompagne pas d’une augmentation des saignements.

MCI Reveal LINQ
enregistreur REVEAL

L’étude LOOP a inclus 6.004 patients à haut risque d’AVC (âge entre 70 et 90 ans, présence d’au moins une comorbidités parmi : HTA, diabète, antécédent d’AVC ou IC) mais n’ayant pas de FA connue au moment de l’inclusion (ni d’anticoagulation). Ils étaient randomisés en 1:3 entre pose d’un enregistreur Reveal (dans les 4 semaines suivant la randomisation) et prise en charge habituelle (suivi habituel par le médecin généraliste et un contact annuel avec une infirmière de l’étude). L’étude ne s’est pas déroulée en aveugle mais l’adjudication des évènements a été faite en aveugle. Si un accès de FA de plus de 6 minutes était mis en évidence par le REVEAL, le patient était contacté et il lui était conseillé de voir son médecin pour introduire un traitement anticoagulant. L’étude a été arrêtée au début de l’année 2021 quand le nombre d’évènements préspécifié a été atteint.

La population incluse est âgée de 74 ans en moyenne, avec une répartition homme/femme équilibrée (53%/47%), hypertendue dans 90% des cas, et avec un antécédent d’AVC ou d’AIT dans un quart des cas. Le CHADS2VASC2 est de 4, confirmant l’indication à une anticoagulation en cas de mise en évidence d’une FA. La probabilité qu’une FA soit diagnostiquée est 3 fois plus élevée dans le groupe « REVEAL » que dans le groupe « standard ». Conséquence, la probabilité qu’un traitement anticoagulant soit initié est également presque 3 fois plus importante dans le groupe « REVEAL ». Au final, 91% des patients du groupe « REVEAL » ayant une FA et 87% des patients du groupe « standard » sont anticoagulés. Elément totalement absent des documents de l’étude : le type de traitement anticoagulant administré.

Le critère primaire (AVC ischémiques ou hémorragiques et accidents emboliques systémiques) n’est pas significativement différent entre les deux groupes (4,5% dans le groupe « REVEAL vs 5,6% ; HR 0,80 IC95% 0,61-1,05 ; p=0,11). Aucun des critères secondaires n’est positif, et il n’y a pas de différence pour la mortalité cardiovasculaire ou la mortalité toute cause. La fréquence des hémorragies majeures est similaire dans les deux groupes, mais avec une symétrie intéressante par rapport au critère primaire (4,3% vs 3,5 % HR1,26 IC95% 0,95-1,69 ; p=0,11). Les courbes du critère primaire divergent plus nettement à partir de la troisième année de l’étude. Est-ce parce que c’est le moment où un nombre suffisant de patients a été anticoagulé (l’intervention thérapeutique ne débute pas au moment de la randomisation, mais au moment du diagnostic de la FA) ? Je ne suis pas certains car la différence dans les mises sous traitement est majeure essentiellement la première année, et le risque hémorragique se matérialise quand à lui d’emblé (appendices pages 31 et 33). Ou alors la diminution du risque embolique met plus de temps à s’installer que le risque hémorragique, mais ce n’est pas ce qu’on observe dans ARISTOTLE par exemple (tout au plus y a-t-il un délai de 6 mois dans l’effet antithrombotique). La différence entre les deux stratégie est encore moins évidente quand les AIT sont inclus dans le critère de jugement.

On ne peut pas parler d’étude négative ; elle est plutôt neutre. Le nombre d’évènements du groupe contrôle est concordant avec ce qui avait été prévu dans le plan statistique, mais 11% des patients a fait retirer le REVEAL prématurément, diminuant la puissance de l’étude (en analyse per-protocole, le critère primaire est significativement diminué dans le groupe « REVEAL »). Peut-être par effet Hawthorne (patients et médecins du groupe « standard », plus attentifs, ont détecté et pris en charge plus efficacement les accès de FA), la réduction des évènements n’est pas aussi importante qu’anticipée du fait d’un grand nombre de FA mise en évidence dans le groupe contrôle. De fait, malgré 6.000 patients à haut risque randomisés, l’étude est sous-dimensionnée et la stratégie explorée ici peut tout aussi bien diminuer les évènements 20% que les augmenter de 5%, et/ou augmenter les accidents hémorragique de 70% que les diminuer de 5%. Si on prend l’étude STROKESTOP publiée dans le même numéro du Lancet et présentée au congrès de l’European Rhythm Association au printemps 2021, il a fallu inclure 27.975 patients (environ 13.980 patients par groupe) pour finir par voir apparaitre un bénéfice du dépistage de la FA sur le critère primaire, après un suivi médian de 6,9 ans (contre 3,3 années pour LOOP).

La population incluse dans STROKESTOP est plus âgée (76 vs 74,7 ans), moins à risque (CHADS2VASC2 3,5 vs 4 ; HTA 35,5 vs 90% des cas ; antécédent cérébrovasculaire 11 vs 24%) que dans LOOP. Il est possible que l’échec de LOOP tienne à la population étudiée. 25% d’antécédent d’évènement cérébrovasculaire constitue un phénomène compétitif sur le critère primaire puisque le FA ne compte classiquement que pour 50% des causes d’AVC. Néanmoins la mortalité cardiovasculaire est deux fois plus élevée dans STROKESTOP (1,38 évènements par 100 patients-années dans STROKESTOP contre 0,67 dans LOOP), probablement car il n’y avait aucune exclusion (les patients pouvaient avoir un antécédent de FA et 9% avait déjà un traitement anticoagulant) dans STROKESTOP alors que LOOP a exclu les patients les plus malades.

Il est aussi possible que certains accès de FA prise en charge dans le groupe « REVEAL » de LOOP soit de trop courte durée et soient moins emboligènes que des FA plus prolongées mises en évidence cliniquement. Une toute récente étude retrouvait ainsi que le risque d’AVC n’augmentait que pour des épisode de FA de plus de 5h, et il est donc possible que des patients du groupe « REVEAL » aient ainsi été traités pour des FA sans risque particulier. La « charge en FA » (temps passé en FA par unité de temps donnée) intervient également dans le risque emboligène. Dans STROKESTOP, le dépistage se faisait en enregistrant un ECG monopiste deux fois par semaine pendant 2 semaines à l’entrée dans l’étude (et plus après), un épisode de FA de plus de 30 secondes (ou 2 épisodes de 10-29 secondes) étant jugé significatif. Enregistrer un épisode de FA de 6 minutes en 3 ans de surveillance (LOOP) n’a probablement pas la même valeur qu’identifier 30 secondes de FA sur un seul enregistrement ponctuel (STROKESTOP) : les accès de FA sont certainement plus fréquents et plus prolongés dans le deuxième cas que dans le premier, et donc plus à risque. Le taux de découverte de FA est inférieur dans STROKESTOP, de même que le taux d’anticoagulation, en comparaison du bras « REVEAL » de LOOP, en rappelant qu’à l’exception des deux premières semaines, les FA mises en évidence dans les deux groupes l’ont été dans le cadre du suivi habituel des patients ; les FA de STROKESTOP sont peut-être plus « pertinentes »

Néanmoins, la méthodologie de STROKESTOP est très différente de celle de LOOP et la comparaison entre les deux études reste difficile, ce d’autant qu’aucun critère de jugement n’est identique. Le critère primaire (plus étendu que celui de LOOP – AVC ischémiques ou hémorragiques, accidents emboliques systémiques, hospitalisation pour saignement et décès toute cause) est abaissé dans le groupe dépistage (HR 0,96 ; IC95% 0,92-1,00 ; p=0,045), mais il n’y a de diminution d’aucun des composants du critère primaire, notamment pas des AVC. Il n’y a même pas de différence en terme de FA ou d’anticoagulation en fin d’étude entre les groupes. Je me demande dans quelle mesure l’importante attrition en fin d’étude (4.500 patients par groupe la 7ème année contre 10.000 la 6ème année) ne participe à ce résultat positif. Sans compter le changement de critère primaire en cours d’étude et le fait que l’étude aurait dû se finir 5 ans après la première inclusion (qui a eu lieu en 2012) et qu’elle s’est opportunément interrompue en fin d’année 2019, avec une courbe qui se détache la dernière année…

Je ne suis pas du tout un partisan du dépistage systématique de la FA, mais l’étude LOOP ne met pas fin à la question de manière définitive. L’information à retenir c’est que dépister en continu le moindre accès de FA et le prendre en charge ne semble pas apporter de bénéfice clinique, car la durée et la charge en FA sont peut-être des éléments à prendre en compte. Mais c’est justement sur ce genre de créneau du dépistage systématique du moindre accès de FA que se placent les montres connectées en particulier l’AppleWatch, vendant à prix d’or une protection illusoire. Un article tout récent suggère que la valeur prédictive positive tourne autour de 30% et que, plus problématique, un tiers des patients n’ayant pas de FA retient tout de même en avoir. Surtout, les alertes fournies par ces montres entrainent une cascade d’examens complémentaires avec un risque de surtraitement, d’iatrogénie et un coût substantiel pour la société.

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